Il Ruolo della Coadministrazione di Lidocaina e Ketamina nel Dolore Cronico Correlato al Cancro Refrattario agli Oppioidi.

Background

Gli oppioidi rappresentano il trattamento principale per il dolore cronico correlato al cancro, ma il loro utilizzo è associato a molteplici effetti avversi, tolleranza che richiede dosi progressivamente più elevate e, in rari casi, iperalgesia indotta da oppioidi. Gli analgesici adiuvanti standard (antiepilettici e antidepressivi) possono fornire un beneficio modesto. Tuttavia, nonostante una terapia massimamente tollerata, molti pazienti continuano a sperimentare dolore refrattario.

La lidocaina e la ketamina a basso dosaggio possono essere benefiche in questi scenari di dolore difficili da trattare grazie al loro profilo di sicurezza favorevole e ai meccanismi d'azione. La principale limitazione di questi farmaci è la loro breve durata d'azione; tuttavia, meccanismi che coinvolgono la plasticità centrale e l'inversione della tolleranza agli oppioidi e dell'iperalgesia indotta da oppioidi possono spiegare i più lunghi effetti analgesici osservati in alcuni studi.

Studio Design

Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo attivo, a crossover che valuta l'efficacia di due infusioni settimanali di lidocaina-ketamina (LK) rispetto a un placebo attivo in pazienti con dolore cronico correlato al cancro refrattario agli oppioidi.

Valuteremo:

Intensità del dolore e funzionamento fisico utilizzando il Brief Pain Inventory (BPI) Funzionamento emotivo utilizzando il Beck Depression Inventory (BDI) Miglioramento generale riportato dal paziente utilizzando la scala Patient Global Impression of Change (PGIC) Consumo totale di oppioidi espresso come equivalenti di morfina orale (MME) Effetti del dolore neuropatico in pazienti con componenti neuropatiche confermate utilizzando il Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)

I pazienti adulti che si presentano alla clinica del dolore dell'Ospedale Generale Universitario Attikon con una diagnosi di dolore cronico correlato al cancro secondo la definizione dell'International Association for the Study of Pain saranno sottoposti a screening per l'idoneità. I partecipanti saranno pazienti adulti con dolore cronico correlato al cancro che continuano a sperimentare dolore da moderato a severo nonostante una terapia analgesica stabile e ottimizzata. I pazienti idonei saranno in un regime stabile di oppioidi di almeno 60 mg di equivalenti di morfina orale al giorno per almeno una settimana, con analgesici adiuvanti stabili in quelli con una componente di dolore neuropatico. Sarà richiesta un'aspettativa di vita minima di tre mesi e la capacità di fornire il consenso informato. Saranno esclusi pazienti con disfunzione epatica o renale significativa, malattia psichiatrica o neurologica non controllata, gravidanza o controindicazioni alla lidocaina, ketamina o midazolam. La presenza di una componente di dolore neuropatico sarà valutata clinicamente e con strumenti validati per consentire analisi esplorative di sottogruppo sugli effetti del trattamento sul dolore neuropatico.

Randomizzazione e Cieco I pazienti saranno randomizzati utilizzando una sequenza generata al computer in blocchi di quattro.

L'assegnazione sarà nascosta in buste sigillate numerate sequenzialmente. Le infusioni saranno preparate dal personale di anestesiologia non coinvolto nella sperimentazione, utilizzando siringhe trasparenti identiche e non contrassegnate per mantenere il cieco.

Sia i pazienti che i valutatori (inclusi i compagni o il personale della clinica che assiste con i questionari) saranno ciechi al trattamento.

Intervento

Intervento attivo (infusione LK):

Lidocaina 4 mg/kg + ketamina 0.2 mg/kg, somministrata in 45 minuti utilizzando una pompa per infusione elettronica Il dosaggio basato sul peso corporeo effettivo; per BMI >30, verrà utilizzato il peso corporeo ideale

Placebo attivo: Midazolam 0.02 mg/kg EV in 45 minuti, selezionato per mimare gli effetti sedativi senza attività analgesica

Procedura:

Pre-infusione: i pazienti completano i questionari e subiscono una breve valutazione clinica Inserimento del catetere endovenoso e monitoraggio standard (pulsossimetro, ECG, PA non invasiva) Infusione in 45 minuti, seguita da 1 ora di osservazione post-infusione Due infusioni saranno somministrate a 7 giorni di distanza Dopo un washout di 14 giorni, i pazienti passano all'intervento alternativo

Analgesia di Salvataggio

Tutti i pazienti avranno accesso ad analgesici di salvataggio (es. ossicodone orale), convertiti in equivalenti di morfina orale per la misurazione e il confronto.

Monitoraggio della Sicurezza Funzione epatica: SGOT/SGPT monitorati durante lo studio Funzione renale: Creatinina e GFR monitorati

Adeguamenti del protocollo:

Se SGOT/SGPT sopra ULN => Estendere l'infusione a 60 min; Se SGOT/SGPT >3x ULN => Ridurre la dose di lidocaina a 2 mg/kg; Se. SGOT/SGPT >5x ULN, malattia epatica Child B/C, o GFR <30ml/min => Interrompere la partecipazione

Effetti collaterali comuni:

Lidocaina: stordimento, sonnolenza, parestesia peri-orale, nausea, mal di testa, disartria, secchezza delle fauci, sapore metallico Ketamina: nausea, vomito, effetti psicotomimetici, mal di testa, affaticamento, sedazione

Misurazioni degli Esiti

Esito Primario:

Cambiamento nella domanda 3 del BPI (intensità del dolore) dal basale alla fine del trattamento.

Esiti Secondari:

Funzionamento fisico (BPI) Funzionamento emotivo (BDI) Patient Global Impression of Change (PGIC) Consumo di oppioidi (MME) Dolore neuropatico (NPSI)

L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando il pacchetto software SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) e R Project. Il test di Shapiro-Wilk sarà applicato per valutare la normalità della distribuzione dei dati, e il livello di significatività statistica sarà fissato al 5% (p < 0.05). Le variabili continue con distribuzione normale saranno espresse come media ± deviazione standard (media ± DS), mentre quelle che non seguono la distribuzione normale saranno presentate come mediana e intervallo interquartile (IQR). Le variabili categoriali saranno presentate come frequenze assolute e relative (percentuali).

I confronti tra le due condizioni di trattamento nel design crossover saranno eseguiti utilizzando il t-test di Student appaiato o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon, a seconda della normalità della distribuzione dei dati. Per esplorare potenziali correlazioni tra i parametri dello studio, sarà calcolato il coefficiente di correlazione di Pearson (r) o altri coefficienti di correlazione appropriati. Se richiesto dai risultati dello studio, saranno condotte analisi aggiuntive—come la regressione logistica multivariabile per identificare determinanti indipendenti dei cambiamenti osservati, o analisi con modelli ad effetti misti.

Il calcolo della dimensione campionaria è stato eseguito utilizzando lo strumento Hedwig fornito online dal Massachusetts General Hospital Biostatistics Center. Un campione di 20 pazienti ha un potere statistico dell'80% per un livello di significatività di a=0.05 per rilevare un cambiamento clinicamente significativo di 2 punti nella domanda 3 del Brief Pain Inventory - Short Form dal basale alla valutazione della fine del trattamento, dato un DS di 3 basato su dati di studi che valutano questo particolare esito. Sulla base di ciò, almeno 20 pazienti devono essere arruolati. Miriamo ad arruolare 24 pazienti.

Gli effetti collaterali comuni associati all'infusione di lidocaina includono stordimento, sonnolenza, parestesia peri-orale, nausea, mal di testa, disartria, secchezza delle fauci, sapore metallico. Gli effetti collaterali comuni associati all'infusione di ketamina includono nausea, vomito, effetti psicotomimetici, mal di testa, affaticamento, sedazione. Non sono stati riportati eventi avversi gravi con questi farmaci ai dosaggi utilizzati in questo RCT. Qualsiasi evento avverso sarà riportato, insieme a qualsiasi azione intrapresa.