Rola wspólnego podawania lidokainy i ketaminy w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego opornego na opioidoterapię.

Tło

Opioidy są podstawą leczenia przewlekłego bólu związanego z chorobą nowotworową, jednak ich stosowanie wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi, rozwojem tolerancji wymagającej stopniowo zwiększanych dawek oraz, w rzadkich przypadkach, z hiperalgezją wywołaną opioidami. Standardowe leki wspomagające przeciwbólowe (leki przeciwpadaczkowe i przeciwdepresyjne) mogą przynosić umiarkowane korzyści. Jednak pomimo maksymalnie tolerowanej terapii wielu pacjentów nadal doświadcza bólu opornego na leczenie.

Lidokaina i małe dawki ketaminy mogą być korzystne w tych trudnych do leczenia scenariuszach bólowych ze względu na ich korzystny profil bezpieczeństwa i mechanizmy działania. Głównym ograniczeniem tych leków jest ich krótki czas działania; jednak mechanizmy obejmujące plastyczność ośrodkową oraz odwrócenie tolerancji opioidowej i hiperalgezji wywołanej opioidami mogą wyjaśniać dłuższe efekty przeciwbólowe obserwowane w niektórych badaniach.

Projekt badania

Jest to randomizowane, podwójnie ślepa, kontrolowane aktywnym placebo, krzyżowe badanie oceniające skuteczność dwóch cotygodniowych wlewów lidokainy-ketaminy (LK) w porównaniu z aktywnym placebo u pacjentów z przewlekłym bólem związanym z chorobą nowotworową, opornym na opioidy.

Ocenimy:

Intensywność bólu i funkcjonowanie fizyczne za pomocą Krótkiego Kwestionariusza Bólu (BPI) Funkcjonowanie emocjonalne za pomocą Inwentarza Depresji Becka (BDI) Ogólną poprawę zgłaszaną przez pacjenta za pomocą skali Ogólnej Impresji Zmiany Pacjenta (PGIC) Całkowite zużycie opioidów wyrażone jako ekwiwalenty doustnej morfiny (MME) Efekty bólu neuropatycznego u pacjentów z potwierdzonymi komponentami neuropatycznymi za pomocą Inwentarza Objawów Bólu Neuropatycznego (NPSI)

Dorośli pacjenci zgłaszający się do poradni leczenia bólu Uniwersyteckiego Szpitala Ogólnego Attikon z rozpoznaniem przewlekłego bólu związanego z chorobą nowotworową zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu zostaną poddani badaniom przesiewowym pod kątem kwalifikowalności. Uczestnikami będą dorośli pacjenci z przewlekłym bólem związanym z chorobą nowotworową, którzy nadal doświadczają umiarkowanego do ciężkiego bólu pomimo stabilnej, zoptymalizowanej terapii przeciwbólowej. Kwalifikujący się pacjenci będą stosować stabilny schemat opioidowy co najmniej 60 mg ekwiwalentów doustnej morfiny dziennie przez co najmniej tydzień, ze stabilnymi lekami wspomagającymi przeciwbólowymi u tych z komponentem bólu neuropatycznego. Wymagane będzie minimalne oczekiwane przeżycie trzech miesięcy oraz zdolność do wyrażenia świadomej zgody. Pacjenci z istotną dysfunkcją wątroby lub nerek, niekontrolowaną chorobą psychiczną lub neurologiczną, ciążą lub przeciwwskazaniami do lidokainy, ketaminy lub midazolamu zostaną wykluczeni. Obecność komponentu bólu neuropatycznego będzie oceniana klinicznie oraz za pomocą zwalidowanych narzędzi, aby umożliwić eksploracyjne analizy podgrup dotyczące efektów leczenia na ból neuropatyczny.

Randomizacja i zaślepienie Pacjenci zostaną zrandomizowani przy użyciu komputerowo generowanej sekwencji w blokach po cztery osoby.

Alokacja będzie ukryta w kolejno numerowanych, zapieczętowanych kopertach. Wlewy będą przygotowywane przez personel anestezjologiczny niezaangażowany w badanie, przy użyciu identycznych, nieoznakowanych przezroczystych strzykawek w celu utrzymania zaślepienia.

Zarówno pacjenci, jak i oceniający (w tym towarzyszące osoby lub personel kliniczny pomagający w wypełnianiu kwestionariuszy) będą zaślepieni co do rodzaju leczenia.

Interwencja

Aktywna interwencja (wlew LK):

Lidokaina 4 mg/kg + ketamina 0,2 mg/kg, podawana przez 45 minut przy użyciu elektronicznej pompy infuzyjnej Dawkowanie oparte na rzeczywistej masie ciała; dla BMI >30, zostanie użyta idealna masa ciała

Aktywne placebo: Midazolam 0,02 mg/kg IV przez 45 minut, wybrany w celu naśladowania efektów sedacyjnych bez aktywności przeciwbólowej

Procedura:

Przed wlewem: pacjenci wypełniają kwestionariusze i przechodzą krótką ocenę kliniczną Wkłucie kaniuli dożylnej i standardowy monitoring (pulsoksymetr, EKG, nieinwazyjne ciśnienie krwi) Wlew przez 45 minut, następnie 1-godzinna obserwacja po wlewie Dwa wlewy zostaną podane w odstępie 7 dni Po 14-dniowym okresie wypłukania, pacjenci przechodzą do alternatywnej interwencji

Leki przeciwbólowe ratunkowe

Wszyscy pacjenci będą mieli dostęp do leków przeciwbólowych ratunkowych (np. oksykodon doustny), przeliczonych na ekwiwalenty doustnej morfiny w celu pomiaru i porównania.

Monitorowanie bezpieczeństwa Funkcja wątroby: SGOT/SGPT monitorowane podczas badania Funkcja nerek: Kreatynina i GFR monitorowane

Dostosowania protokołu:

Jeśli SGOT/SGPT powyżej GGN => Przedłużyć wlew do 60 min; Jeśli SGOT/SGPT >3x GGN => Zmniejszyć dawkę lidokainy do 2 mg/kg; Jeśli SGOT/SGPT >5x GGN, choroba wątroby Child B/C lub GFR <30ml/min => Przerwać udział w badaniu

Częste działania niepożądane:

Lidokaina: zawroty głowy, senność, parestezje okolicy ust, nudności, ból głowy, dyzartria, suchość w ustach, metaliczny smak Ketamina: nudności, wymioty, efekty psychotomimetyczne, ból głowy, zmęczenie, sedacja

Miary wyników

Pierwszorzędowy wynik:

Zmiana w pytaniu 3 BPI (intensywność bólu) od wartości wyjściowej do końca leczenia.

Drugorzędowe wyniki:

Funkcjonowanie fizyczne (BPI) Funkcjonowanie emocjonalne (BDI) Ogólna Impresja Zmiany Pacjenta (PGIC) Spożycie opioidów (MME) Ból neuropatyczny (NPSI)

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu oprogramowania SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) oraz projektu R. Test Shapiro-Wilka zostanie zastosowany do oceny normalności rozkładu danych, a poziom istotności statystycznej zostanie ustalony na 5% (p < 0,05). Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym będą wyrażane jako średnia ± odchylenie standardowe (średnia ± SD), natomiast te niepodążające za rozkładem normalnym będą prezentowane jako mediana i zakres międzykwartylowy (IQR). Zmienne kategoryczne będą prezentowane jako bezwzględne i względne częstości (procenty).

Porównania między dwoma warunkami leczenia w projekcie krzyżowym zostaną wykonane przy użyciu sparowanego testu t-Studenta lub testu rangowanych znaków Wilcoxona, w zależności od normalności rozkładu danych. Aby zbadać potencjalne korelacje między parametrami badania, zostanie obliczony współczynnik korelacji Pearsona (r) lub inne odpowiednie współczynniki korelacji. Jeśli wymagają tego wyniki badania, zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy – takie jak wieloczynnikowa regresja logistyczna w celu identyfikacji niezależnych determinantów obserwowanych zmian lub analizy modeli efektów mieszanych.

Obliczenie wielkości próby zostało wykonane przy użyciu narzędzia Hedwig udostępnionego online przez Centrum Biostatystyki Szpitala Ogólnego Massachusetts. Próba 20 pacjentów ma 80% mocy statystycznej dla poziomu istotności a=0,05, aby wykryć klinicznie istotną zmianę 2 punktów w pytaniu 3 Krótkiego Kwestionariusza Bólu – wersja krótka od wartości wyjściowej do końca oceny leczenia, przy SD=3 opartym na danych z badań oceniających ten konkretny wynik. Na tej podstawie należy zrekrutować co najmniej 20 pacjentów. Naszym celem jest zrekrutowanie 24 pacjentów.

Częste działania niepożądane związane z wlewem lidokainy obejmują zawroty głowy, senność, parestezje okolicy ust, nudności, ból głowy, dyzartria, suchość w ustach, metaliczny smak. Częste działania niepożądane związane z wlewem ketaminy obejmują nudności, wymioty, efekty psychotomimetyczne, ból głowy, zmęczenie, sedacja. Nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych z tymi lekami w dawkach stosowanych w tym RCT. Wszelkie zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone, wraz z podjętymi działaniami.