Die Rolle der gleichzeitigen Verabreichung von Lidocain und Ketamin bei opioidrefraktären chronischen krebsbedingten Schmerzen.

Hintergrund

Opioide sind die Hauptstütze der Behandlung von chronischen krebsbedingten Schmerzen, doch ihre Anwendung ist mit mehreren Nebenwirkungen, Toleranz, die progressiv höhere Dosen erfordert, und in seltenen Fällen mit opioidinduzierter Hyperalgesie verbunden. Standardmäßige adjuvante Analgetika (Antiepileptika und Antidepressiva) können einen bescheidenen Nutzen bieten. Trotz maximal tolerierter Therapie leiden jedoch viele Patienten weiterhin unter refraktären Schmerzen.

Lidocain und niedrig dosiertes Ketamin können in diesen schwer behandelbaren Schmerzszenarien aufgrund ihres günstigen Sicherheitsprofils und ihrer Wirkmechanismen von Vorteil sein. Die Hauptbeschränkung dieser Medikamente ist ihre kurze Wirkdauer; jedoch könnten Mechanismen, die zentrale Plastizität und die Umkehrung von Opioidtoleranz und opioidinduzierter Hyperalgesie umfassen, die längeren analgetischen Effekte erklären, die in einigen Studien beobachtet wurden.

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv plazebokontrollierte Cross-over-Studie, die die Wirksamkeit von zwei wöchentlichen Lidocain-Ketamin (LK)-Infusionen im Vergleich zu aktivem Plazebo bei Patienten mit opioidrefraktären chronischen krebsbedingten Schmerzen bewertet.

Wir werden bewerten:

Schmerzintensität und körperliche Funktionsfähigkeit mit dem Brief Pain Inventory (BPI) Emotionale Funktionsfähigkeit mit dem Beck Depression Inventory (BDI) Patientengemeldete Gesamtverbesserung mit der Patient Global Impression of Change (PGIC)-Skala Gesamtverbrauch von Opioiden, ausgedrückt als orale Morphinäquivalente (MME) Neuropathische Schmerzeffekte bei Patienten mit bestätigten neuropathischen Komponenten mit dem Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)

Erwachsene Patienten, die sich in der Schmerzambulanz des Allgemeinen Universitätskrankenhauses Attikon mit einer Diagnose von chronischen krebsbedingten Schmerzen gemäß der Definition der International Association for the Study of Pain vorstellen, werden auf Eignung gescreent. Teilnehmer werden erwachsene Patienten mit chronischen krebsbedingten Schmerzen sein, die trotz stabiler, optimierter Analgesietherapie weiterhin moderate bis schwere Schmerzen erleben. Eligible Patienten werden seit mindestens einer Woche ein stabiles Opioidregime von mindestens 60 mg oralen Morphinäquivalenten pro Tag einnehmen, mit stabilen adjuvanten Analgetika bei denen mit einer neuropathischen Schmerzkomponente. Eine Mindestlebenserwartung von drei Monaten und die Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen, werden erforderlich sein. Patienten mit signifikanter Leber- oder Nierenfunktionsstörung, unkontrollierter psychiatrischer oder neurologischer Erkrankung, Schwangerschaft oder Kontraindikationen für Lidocain, Ketamin oder Midazolam werden ausgeschlossen. Das Vorliegen einer neuropathischen Schmerzkomponente wird klinisch und mit validierten Instrumenten bewertet, um explorative Subgruppenanalysen der Behandlungseffekte auf neuropathische Schmerzen zu ermöglichen.

Randomisierung und Verbindung Patienten werden mit einer computergenerierten Sequenz in Blöcken von vier randomisiert.

Die Zuteilung wird in sequentiell nummerierten versiegelten Umschlägen verborgen. Infusionen werden von an der Studie nicht beteiligten Anästhesiemitarbeitern mit identischen, unbeschrifteten transparenten Spritzen zubereitet, um die Verbindung aufrechtzuerhalten.

Sowohl Patienten als auch Bewerter (einschließlich Begleiter oder Klinikpersonal, die bei Fragebögen helfen) werden gegenüber der Behandlung verbunden sein.

Intervention

Aktive Intervention (LK-Infusion):

Lidocain 4 mg/kg + Ketamin 0,2 mg/kg, verabreicht über 45 Minuten mit einer elektronischen Infusionspumpe Dosierung basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht; für BMI >30 wird das ideale Körpergewicht verwendet

Aktives Plazebo: Midazolam 0,02 mg/kg IV über 45 Minuten, ausgewählt, um sedierende Effekte ohne analgetische Aktivität nachzuahmen

Prozedur:

Vor der Infusion: Patienten füllen Fragebögen aus und unterziehen sich einer kurzen klinischen Bewertung IV-Kanüleninsertion und Standardüberwachung (Pulsoximeter, EKG, nicht-invasive Blutdruckmessung) Infusion über 45 Minuten, gefolgt von 1-stündiger Nachinfusionsbeobachtung Zwei Infusionen werden im Abstand von 7 Tagen verabreicht Nach einer 14-tägigen Auswaschphase wechseln Patienten zur alternativen Intervention

Rettungsanalgesie

Alle Patienten haben Zugang zu Rettungsanalgetika (z.B. orales Oxycodon), umgerechnet in orale Morphinäquivalente zur Messung und zum Vergleich.

Sicherheitsüberwachung Leberfunktion: SGOT/SGPT während der Studie überwacht Nierenfunktion: Kreatinin und GFR überwacht

Protokollanpassungen:

Wenn SGOT/SGPT über ULN => Infusion auf 60 min verlängern; Wenn SGOT/SGPT >3x ULN => Lidocaindosis auf 2 mg/kg reduzieren; Wenn SGOT/SGPT >5x ULN, Child B/C Lebererkrankung oder GFR <30ml/min => Teilnahme beenden

Häufige Nebenwirkungen:

Lidocain: Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Dysarthrie, trockener Mund, metallischer Geschmack Ketamin: Übelkeit, Erbrechen, psychotomimetische Effekte, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sedierung

Ergebnismessungen

Primärer Endpunkt:

Veränderung in BPI Frage 3 (Schmerzintensität) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung.

Sekundäre Endpunkte:

Körperliche Funktionsfähigkeit (BPI) Emotionale Funktionsfähigkeit (BDI) Patient Global Impression of Change (PGIC) Opioidverbrauch (MME) Neuropathische Schmerzen (NPSI)

Die statistische Analyse wird mit dem SPSS-Softwarepaket (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) und R Project durchgeführt. Der Shapiro-Wilk-Test wird angewendet, um die Normalität der Datenverteilung zu beurteilen, und das Niveau der statistischen Signifikanz wird auf 5% (p < 0,05) festgelegt. Kontinuierliche Variablen mit einer Normalverteilung werden als Mittelwert ± Standardabweichung (Mittelwert ± SD) ausgedrückt, während solche, die nicht der Normalverteilung folgen, als Median und Interquartilsbereich (IQR) dargestellt werden. Kategorische Variablen werden als absolute und relative Häufigkeiten (Prozentsätze) präsentiert.

Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsbedingungen im Cross-over-Design werden mit dem gepaarten Student's t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test durchgeführt, abhängig von der Normalität der Datenverteilung. Um potenzielle Korrelationen zwischen Studienparametern zu untersuchen, wird der Pearson-Korrelationskoeffizient (r) oder andere geeignete Korrelationskoeffizienten berechnet. Wenn es durch die Studienergebnisse erforderlich ist, werden zusätzliche Analysen – wie multivariable logistische Regression, um unabhängige Determinanten der beobachteten Veränderungen zu identifizieren, oder gemischte Effektmodellanalysen – durchgeführt.

Die Berechnung der Stichprobengröße wurde mit dem Hedwig-Tool durchgeführt, das online vom Massachusetts General Hospital Biostatistics Center bereitgestellt wird. Eine Stichprobe von 20 Patienten hat eine statistische Power von 80% für ein Signifikanzniveau von a=0,05, um eine klinisch signifikante Veränderung von 2 Punkten in Frage 3 des Brief Pain Inventory – Short Form vom Ausgangswert bis zur Endbewertung der Behandlung zu erkennen, gegeben eine SD von 3 basierend auf Daten aus Studien, die diesen spezifischen Endpunkt bewerten. Basierend darauf müssen mindestens 20 Patienten eingeschlossen werden. Wir streben an, 24 Patienten einzuschließen.

Häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lidocain-Infusionen sind Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Dysarthrie, trockener Mund, metallischer Geschmack. Häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Ketamin-Infusionen sind Übelkeit, Erbrechen, psychotomimetische Effekte, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sedierung. Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden mit diesen Medikamenten in den in dieser RCT verwendeten Dosierungen berichtet. Alle unerwünschten Ereignisse werden zusammen mit etwaigen ergriffenen Maßnahmen berichtet.