Lidokaiinin ja ketamiinin yhteiskäytön rooli oopioidiresistentissä kroonisessa syöpään liittyvässä kivussa.

Tausta

Opioidit ovat perusta kroonisen syöpään liittyvän kivun hoidossa, mutta niiden käyttöön liittyy useita haittavaikutuksia, toleranssia, joka vaatii asteittain korkeampia annoksia, ja harvinaisissa tapauksissa opioidien aiheuttamaa hyperalgesiaa. Vakiintuneet apulaisanalgeettiset lääkkeet (antiepileptit ja masennuslääkkeet) voivat tarjota vaatimattoman hyödyn. Kuitenkin huolimatta maksimaalisesti siedetystä hoidosta, monet potilaat kokevat edelleen refraktaarista kipua.

Lidokaiini ja pienen annoksen ketamiini voivat olla hyödyllisiä näissä vaikeasti hoidettavissa kiputilanteissa niiden suotuisan turvallisuusprofiilin ja vaikutusmekanismien vuoksi. Näiden lääkkeiden päärajoitus on niiden lyhyt vaikutusaika; kuitenkin keskushermoston plastisuuteen liittyvät mekanismit sekä opioiditoleranssin ja opioidien aiheuttaman hyperalgesian kumoaminen voivat selittää pidempiä analgeettisia vaikutuksia, joita on havaittu joissakin tutkimuksissa.

Tutkimussuunnittelu

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivista lumelääkettä käyttävä, ristiinaseteltu kliininen tutkimus, jossa arvioidaan kahden viikoittaisen lidokaiini-ketamiini-infusion (LK) tehoa verrattuna aktiiviseen lumelääkkeeseen potilailla, joilla on opioidiresistenttiä kroonista syöpään liittyvää kipua.

Arvioimme:

Kivun voimakkuutta ja fyysistä toimintakykyä käyttäen Lyhyttä kipuinventaarioa (BPI) Tunne-elämän toimintakykyä käyttäen Beckin masennusinventaariota (BDI) Potilaan raportoimaa kokonaisparannusta käyttäen Potilaan kokonaisarvion muutoksesta (PGIC) -asteikkoa Kokonaisopioidien kulutusta ilmaistuna oraalina morfiiniekvivalentteina (MME) Neuropaattisen kivun vaikutuksia potilailla, joilla on vahvistettu neuropaattinen komponentti, käyttäen Neuropaattisen kivun oireinventaariota (NPSI)

Aikuispotilaat, jotka tulevat Attikon yliopistollisen yleissairaalan kipupoliklinikalle kroonisen syöpään liittyvän kivun diagnoosilla Kansainvälisen kivuntutkimusyhdistyksen määritelmän mukaisesti, seulotaan kelpoisuuden perusteella. Osallistujat ovat aikuisia potilaita, joilla on krooninen syöpään liittyvä kipu ja jotka kokevat edelleen kohtalaista tai vakavaa kipua huolimatta vakaasta, optimoidusta kipulääkityksestä. Kelpoiset potilaat ovat vakaalla opioidihoidolla vähintään 60 mg oraalina morfiiniekvivalenttia päivässä vähintään viikon ajan, ja niillä, joilla on neuropaattinen kipukomponentti, on vakaa apulaisanalgeettinen lääkitys. Vähimmäiselinaika on kolme kuukautta, ja kyky antaa tietoon perustuva suostumus vaaditaan. Potilaat, joilla on merkittävä maksa- tai munuaistoimintahäiriö, hallitsematon psykiatrinen tai neurologinen sairaus, raskaus tai kontraindikaatio lidokaiinille, ketamiinille tai midatsolamille, suljetaan pois. Neuropaattisen kivun komponentin läsnäolo arvioidaan kliinisesti ja validoitujen instrumenttien avulla, jotta voidaan tehdä tutkivia alaryhmäanalyyseja hoidon vaikutuksista neuropaattiseen kipuun.

Satunnaistaminen ja sokkotus Potilaat satunnaistetaan tietokoneella generoidulla sekvenssillä neljän lohkoina. Allokaatio piilotetaan peräkkäin numeroituihin sinetteihin. Infuusion valmistavat anestesiologiaan kuulumaton henkilökunta käyttäen identtisiä, merkitsemättömiä läpinäkyviä ruiskuja sokkoutuksen ylläpitämiseksi. Sekä potilaat että arvioijat (mukaan lukien seuralaiset tai klinikan henkilökunta, jotka auttavat kyselylomakkeiden kanssa) sokkotetaan hoitoon.

Interventio

Aktiivinen interventio (LK-infuusio):

Lidokaiini 4 mg/kg + ketamiini 0.2 mg/kg, annosteltuna 45 minuutissa käyttäen elektronista infuusiopumppua Annostus perustuu todelliseen painoon; BMI >30 tapauksessa käytetään ideaalipainoa

Aktiivinen lumelääke: Midatsolami 0.02 mg/kg IV 45 minuutissa, valittu jäljittelemään sedatiivisia vaikutuksia ilman analgeettista aktiivisuutta

Menettely:

Ennen infuusiota: potilaat täyttävät kyselylomakkeet ja käyvät läpi lyhyen kliinisen arvioinnin IV-kannulan asennus ja vakiovalvonta (pulssioksimetri, EKG, ei-invasiivinen verenpaine) Infuusio 45 minuutin ajan, jota seuraa 1 tunnin infuusion jälkeinen tarkkailu Kaksi infuusiota annetaan 7 päivän välein 14 päivän peseytymisjakson jälkeen potilaat siirtyvät vaihtoehtoiseen interventioon

Pelastusanalgesia

Kaikilla potilailla on pääsy pelastusanalgeetteihin (esim. oraalinen oksikodoni), jotka muunnetaan oraaliksi morfiiniekvivalenteiksi mittausta ja vertailua varten.

Turvallisuusvalvonta Maksatoiminta: SGOT/SGPT seurataan tutkimuksen aikana Munuaistoiminta: Kreatiniini ja GFR seurataan

Protokollamuutokset:

Jos SGOT/SGPT yli ULN => Pidennä infuusio 60 minuuttiin; Jos SGOT/SGPT >3x ULN => Vähennä lidokaiiniannosta 2 mg/kg; Jos SGOT/SGPT >5x ULN, Child B/C maksatauti tai GFR <30ml/min => Keskeytä osallistuminen

Yleiset haittavaikutukset:

Lidokaiini: huimaus, uneliaisuus, suun ympärillä oleva parestesia, pahoinvointi, päänsärky, dysartria, suun kuivuminen, metallinen maku Ketamiini: pahoinvointi, oksentelu, psykotomimeettiset vaikutukset, päänsärky, väsymys, sedaatio

Tulosmittarit

Ensisijainen tulos:

Muutos BPI-kysymyksessä 3 (kivun voimakkuus) perustasosta hoidon loppuun.

Toissijaiset tulokset:

Fyysinen toimintakyky (BPI) Tunne-elämän toimintakyky (BDI) Potilaan kokonaisarvio muutoksesta (PGIC) Opioidien kulutus (MME) Neuropaattinen kipu (NPSI)

Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttäen SPSS-ohjelmistopakettia (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) ja R-projektia. Shapiro-Wilkin testiä käytetään arvioimaan datan jakautumisen normaaliutta, ja tilastollisen merkitsevyyden taso asetetaan 5%:iin (p < 0.05). Jatkuvat muuttujat, joilla on normaalijakauma, ilmaistaan keskiarvona ± keskihajontana (keskiarvo ± SD), kun taas ne, jotka eivät noudata normaalijakaumaa, esitetään mediaanina ja kvartiilivälinä (IQR). Kategoriset muuttujat esitetään absoluuttisina ja suhteellisina frekvensseinä (prosentteina).

Vertailut kahden hoitotilan välillä ristiinasetelmassa suoritetaan käyttäen parillista Studentin t-testiä tai Wilcoxonin merkittyjen järjestyslukujen testiä riippuen datan jakautumisen normaaliudesta. Mahdollisten korrelaatioiden tutkimiseksi tutkimusparametrien välillä lasketaan Pearsonin korrelaatiokerroin (r) tai muut sopivat korrelaatiokertoimet. Jos tutkimustulokset vaativat, suoritetaan lisäanalyysejä, kuten monimuuttujalogistista regressiota havaitujen muutosten riippumattomien determinanttien tunnistamiseksi tai sekavaikutusmallianalyysejä.

Otoskoko laskettiin käyttäen Massachusetts General Hospital Biostatistics Centerin tarjoamaa Hedwig-työkalua verkossa. 20 potilaan otoksella on 80% tilastollinen voima merkitsevyystasolla a=0.05 havaita kliinisesti merkitsevä 2 pisteen muutos Lyhyen kipuinventaarion kysymyksessä 3 perustasosta hoidon loppuarviointiin, kun otetaan huomioon SD 3 tietojen perusteella tutkimuksista, jotka arvioivat tätä tiettyä tulosta. Tämän perusteella vähintään 20 potilasta tulee rekrytoida. Tavoitteenamme on rekrytoida 24 potilasta.

Lidokaiini-infuusioon liittyviä yleisiä haittavaikutuksia ovat huimaus, uneliaisuus, suun ympärillä oleva parestesia, pahoinvointi, päänsärky, dysartria, suun kuivuminen, metallinen maku. Ketamiini-infuusioon liittyviä yleisiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, psykotomimeettiset vaikutukset, päänsärky, väsymys, sedaatio. Vakavia haittatapahtumia ei ole raportoitu näistä lääkkeistä tässä RCT:ssä käytetyillä annoksilla. Kaikki haittatapahtumat raportoidaan yhdessä ryhdyttyjen toimenpiteiden kanssa.