Rollen av samtidig administrering av lidokain och ketamin vid opiatrefraktär kronisk cancersmärta.

Bakgrund

Opioider är huvudbehandlingen för kronisk cancersmärta, men deras användning är förknippad med flera biverkningar, tolerans som kräver progressivt högre doser och, i sällsynta fall, opioidinducerad hyperalgesi. Standardbehandling med adjuvanta analgetika (antiepileptika och antidepressiva) kan ge måttlig fördel. Trots maximalt tolererad terapi upplever dock många patienter fortsatt refraktär smärta.

Lidokain och lågdosketamin kan vara fördelaktiga i dessa svårbehandlade smärtscenarier på grund av deras gynnsamma säkerhetsprofil och verkningsmekanismer. Den största begränsningen för dessa läkemedel är deras korta verkanstid; dock kan mekanismer som involverar central plasticitet och återställning av opioidtolerans samt opioidinducerad hyperalgesi förklara de längre smärtlindrande effekterna som observerats i vissa studier.

Studiedesign

Detta är en randomiserad, dubbelblind, aktiv placebokontrollerad korsningstrialsom utvärderar effekten av två veckovis lidokain-ketamin (LK)-infusioner jämfört med aktiv placebo hos patienter med opiatrefraktär kronisk cancersmärta.

Vi kommer att bedöma:

Smärtintensitet och fysisk funktion med hjälp av Brief Pain Inventory (BPI) Emotionell funktion med hjälp av Beck Depression Inventory (BDI) Patientrapporterad total förbättring med hjälp av Patient Global Impression of Change (PGIC)-skalan Total opioidkonsumtion uttryckt som orala morfinekvivalenter (MME) Neuropatisk smärteffekt hos patienter med bekräftade neuropatiska komponenter med hjälp av Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)

Vuxna patienter som söker till smärtkliniken på Attikon University General Hospital med diagnosen kronisk cancersmärta enligt International Association for the Study of Pain:s definition kommer att screenas för behörighet. Deltagare kommer att vara vuxna patienter med kronisk cancersmärta som fortsätter att uppleva måttlig till svår smärta trots stabil, optimerad smärtlindrande terapi. Berättigade patienter kommer att vara på en stabil opiatregim på minst 60 mg orala morfinekvivalenter per dag i minst en vecka, med stabila adjuvanta analgetika hos dem med en neuropatisk smärtkomponent. En minsta livsförväntan på tre månader och förmåga att ge informerat samtycke krävs. Patienter med betydande leversvikt eller njursvikt, okontrollerad psykiatrisk eller neurologisk sjukdom, graviditet eller kontraindikationer mot lidokain, ketamin eller midazolam kommer att uteslutas. Närvaron av en neuropatisk smärtkomponent kommer att bedömas kliniskt och med validerade instrument för att möjliggöra explorativa undergruppsanalyser av behandlingseffekter på neuropatisk smärta.

Randomisering och blindning Patienter kommer att randomiseras med hjälp av en datorgenererad sekvens i block om fyra. Allokering kommer att döljas i sekventiellt numrerade förseglade kuvert. Infusioner kommer att förberedas av anestesipersonal som inte är involverad i försöket, med identiska, omärkta transparenta sprutor för att upprätthålla blindningen. Både patienter och bedömare (inklusive följeslagare eller klinikpersonal som hjälper till med frågeformulär) kommer att vara blinda för behandlingen.

Intervention

Aktiv intervention (LK-infusion):

Lidokain 4 mg/kg + ketamin 0,2 mg/kg, administrerat över 45 minuter med en elektronisk infusionspump Dosering baserad på faktisk kroppsvikt; för BMI >30 kommer ideal kroppsvikt att användas

Aktiv placebo: Midazolam 0,02 mg/kg intravenöst över 45 minuter, valt för att efterlikna sedativa effekter utan smärtlindrande aktivitet

Procedur:

Pre-infusion: patienter fyller i frågeformulär och genomgår kort klinisk bedömning IV-kanulinsertion och standardövervakning (pulsoximeter, EKG, icke-invasivt blodtryck) Infusion över 45 minuter, följt av 1 timmes postinfusionsobservation Två infusioner kommer att administreras med 7 dagars mellanrum Efter en 14-dagars utvaskningsperiod korsar patienter över till den alternativa interventionen

Akut smärtlindring

Alla patienter kommer att ha tillgång till akut smärtlindring (t.ex. oral oxykodon), omvandlat till orala morfinekvivalenter för mätning och jämförelse.

Säkerhetsövervakning Leverfunktion: SGOT/SGPT övervakas under studien Njursfunktion: Kreatinin och GFR övervakas

Protokolljusteringar:

Om SGOT/SGPT över övre referensgräns => Förläng infusion till 60 min; Om SGOT/SGPT >3x övre referensgräns => Minska lidokaindos till 2 mg/kg; Om SGOT/SGPT >5x övre referensgräns, Child B/C leversjukdom, eller GFR <30ml/min => Avbryt deltagande

Vanliga biverkningar:

Lidokain: yrsel, sömnighet, peri-oral parestesi, illamående, huvudvärk, dysartri, torr mun, metallisk smak Ketamin: illamående, kräkningar, psykotomimetiska effekter, huvudvärk, trötthet, sedering

Utfallsmått

Primärt utfall:

Förändring i BPI fråga 3 (smärtintensitet) från baslinje till behandlingens slut.

Sekundära utfall:

Fysisk funktion (BPI) Emotionell funktion (BDI) Patient Global Impression of Change (PGIC) Opioidkonsumtion (MME) Neuropatisk smärta (NPSI)

Statistisk analys kommer att utföras med SPSS-programvarupaketet (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) och R Project. Shapiro-Wilk-testet kommer att tillämpas för att bedöma normalitet i datadistributionen, och den statistiska signifikansnivån kommer att sättas till 5% (p < 0,05). Kontinuerliga variabler med normalfördelning kommer att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse (medelvärde ± SD), medan de som inte följer normalfördelningen kommer att presenteras som median och interkvartilavstånd (IQR). Kategoriska variabler kommer att presenteras som absoluta och relativa frekvenser (procent).

Jämförelser mellan de två behandlingsvillkoren i korsningsdesignen kommer att utföras med hjälp av parade Student's t-test eller Wilcoxons teckenrangtest, beroende på normalitet i datadistributionen. För att utforska potentiella korrelationer mellan studieparametrar kommer Pearsons korrelationskoefficient (r) eller andra lämpliga korrelationskoefficienter att beräknas. Om studieresultaten kräver det kommer ytterligare analyser—som multivariabel logistisk regression för att identifiera oberoende bestämningsfaktorer för observerade förändringar, eller mixed-effects-modellanalyser—att genomföras.

Stickprovsstorleksberäkning utfördes med Hedwig-verktyget som tillhandahålls online av Massachusetts General Hospital Biostatistics Center. Ett stickprov på 20 patienter har 80% statistisk styrka för en signifikansnivå på a=0,05 för att upptäcka en kliniskt signifikant förändring på 2 poäng i fråga 3 av Brief Pain Inventory - Short Form från baslinje till slutet av behandlingsbedömningen, givet en SD på 3 baserat på data från studier som bedömer detta specifika utfall. Baserat på det behöver minst 20 patienter rekryteras. Vi strävar efter att rekrytera 24 patienter.

Vanliga biverkningar förknippade med lidokaininfusion inkluderar yrsel, sömnighet, peri-oral parestesi, illamående, huvudvärk, dysartri, torr mun, metallisk smak. Vanliga biverkningar förknippade med ketamininfusion inkluderar illamående, kräkningar, psykotomimetiska effekter, huvudvärk, trötthet, sedering. Inga allvarliga biverkningar har rapporterats med dessa läkemedel i de doser som används i denna RCT. Eventuella biverkningar kommer att rapporteras, tillsammans med eventuella åtgärder som vidtagits.