Rollen til samtidig administrering av lidokain og ketamin ved opioidrefraktær kronisk kreftrelatert smerte.

Bakgrunn

Opioider er hovedbehandlingen for kronisk kreftrelatert smerte, men bruken av dem er assosiert med flere bivirkninger, toleranse som krever gradvis høyere doser, og i sjeldne tilfeller opioidindusert hyperalgesi. Standard adjuvant analgesika (antiepileptika og antidepressiva) kan gi moderat nytte. Men til tross for maksimalt tolerert terapi, opplever mange pasienter fortsatt refraktær smerte.

Lidokain og lavdose ketamin kan være gunstige i disse vanskelig-til-behandle smertescenarioene på grunn av deres gunstige sikkerhetsprofil og virkningsmekanismer. Hovedbegrensningen til disse legemidlene er deres korte varighet; imidlertid kan mekanismer som involverer sentral plastisitet og reversering av opioidtoleranse og opioidindusert hyperalgesi forklare de lengre smertelindrende effektene observert i noen studier.

Studiedesign

Dette er en randomisert, dobbeltblind, aktiv placebo-kontrollert, krysoverprøve som evaluerer effekten av to ukentlige lidokain-ketamin (LK) infusioner sammenlignet med aktiv placebo hos pasienter med opioidrefraktær kronisk kreftrelatert smerte.

Vi vil vurdere:

Smerteintensitet og fysisk funksjon ved bruk av Brief Pain Inventory (BPI) Emosjonell funksjon ved bruk av Beck Depression Inventory (BDI) Pasientrapportert generell forbedring ved bruk av Patient Global Impression of Change (PGIC) skala Total opioidforbruk uttrykt som orale morfinekvivalenter (MME) Nevropatiske smerteseffekter hos pasienter med bekreftede nevropatiske komponenter ved bruk av Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)

Voksne pasienter som presenterer seg på smerteklinikken ved Attikon University General Hospital med en diagnose av kronisk kreftrelatert smerte i henhold til International Association for the Study of Pain definisjon vil bli screenet for oppfyllelse av inklusjonskriterier. Deltakere vil være voksne pasienter med kronisk kreftrelatert smerte som fortsatt opplever moderat til alvorlig smerte til tross for stabil, optimalisert analgesisk terapi. Kvalifiserte pasienter vil være på en stabil opioidregimen på minst 60 mg orale morfinekvivalenter per dag i minst en uke, med stabile adjuvant analgesika hos de med en nevropatisk smertekomponent. En minimum livsforventning på tre måneder og evne til å gi informert samtykke vil være påkrevd. Pasienter med betydelig leversvikt eller nyresvikt, ukontrollert psykiatrisk eller nevrologisk sykdom, graviditet, eller kontraindikasjoner mot lidokain, ketamin eller midazolam vil bli ekskludert. Tilstedeværelsen av en nevropatisk smertekomponent vil bli vurdert klinisk og med validerte instrumenter for å tillatte utforskende undergruppanalyser av behandlingseffekter på nevropatisk smerte.

Randomisering og blinding Pasienter vil bli randomisert ved bruk av en datagenerert sekvens i blokker på fire.

Tildeling vil være skjult i sekvensielt nummererte forseglede konvolutter. Infusjoner vil bli tilberedt av anestesiologipersonale som ikke er involvert i forsøket, ved bruk av identiske, umerkede gjennomsiktige sprøyter for å opprettholde blinding.

Både pasienter og vurderere (inkludert følge eller klinikkpersonale som assisterer med spørreskjemaer) vil være blindet for behandling.

Intervensjon

Aktiv intervensjon (LK infusion):

Lidokain 4 mg/kg + ketamin 0.2 mg/kg, administrert over 45 minutter ved bruk av en elektronisk infusjonspumpe Dosering basert på faktisk kroppsvekt; for BMI >30, vil ideal kroppsvekt bli brukt

Aktiv placebo: Midazolam 0.02 mg/kg IV over 45 minutter, valgt for å etterligne sedative effekter uten analgesisk aktivitet

Prosedyre:

Pre-infusjon: pasienter fyller ut spørreskjemaer og gjennomgår kort klinisk vurdering IV kanuleinnsetting og standard overvåking (pulsoximeter, EKG, ikke-invasivt BP) Infusjon over 45 minutter, etterfulgt av 1-times post-infusjon observasjon To infusioner vil bli administrert 7 dager fra hverandre Etter en 14-dagers utvaskingsperiode, krysser pasienter over til den alternative intervensjonen

Reserve analgesika

Alle pasienter vil ha tilgang til reserve analgesika (f.eks. oral oksykodon), konvertert til orale morfinekvivalenter for måling og sammenligning.

Sikkerhetsovervåking Leverfunksjon: SGOT/SGPT overvåket under studien Nyrefunksjon: Kreatinin og GFR overvåket

Protokolljusteringer:

Hvis SGOT/SGPT over ULN => Forleng infusjon til 60 min; Hvis SGOT/SGPT >3x ULN => Reduser lidokaindose til 2 mg/kg; Hvis SGOT/SGPT >5x ULN, Child B/C leversykdom, eller GFR <30ml/min => Avslutt deltakelse

Vanlige bivirkninger:

Lidokain: svimmelhet, søvnighet, peri-oral parestesi, kvalme, hodepine, dysartri, tørr munn, metallisk smak Ketamin: kvalme, oppkast, psykotomimetiske effekter, hodepine, tretthet, sedasjon

Utfallsmål

Primært utfall:

Endring i BPI spørsmål 3 (smerteintensitet) fra baseline til slutten av behandling.

Sekundære utfall:

Fysisk funksjon (BPI) Emosjonell funksjon (BDI) Patient Global Impression of Change (PGIC) Opioidforbruk (MME) Nevropatisk smerte (NPSI)

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS programvarepakken (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) og R Project. Shapiro-Wilk testen vil bli brukt for å vurdere normaliteten til datadistribusjonen, og nivået for statistisk signifikans vil bli satt til 5% (p < 0.05). Kontinuerlige variabler med en normalfordeling vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (gjennomsnitt ± SD), mens de som ikke følger normalfordelingen vil bli presentert som median og interkvartilområde (IQR). Kategoriske variabler vil bli presentert som absolutte og relative frekvenser (prosentandeler).

Sammenligninger mellom de to behandlingsforholdene i krysoverdesignet vil bli utført ved bruk av den parrede Student's t-testen eller Wilcoxon signed-ranks testen, avhengig av normaliteten til datadistribusjonen. For å utforske potensielle korrelasjoner blant studiparametere, vil Pearson's korrelasjonskoeffisient (r) eller andre passende korrelasjonskoeffisienter bli beregnet. Hvis påkrevd av studiefunnene, vil ytterligere analyser - slik som multivariabel logistisk regresjon for å identifisere uavhengige determinanter av observerte endringer, eller mixed-effects modelanalyser - bli utført.

Stikkprøvestørrelsesberegning ble utført ved bruk av Hedwig verktøyet tilgjengeliggjort online av Massachusetts General Hospital Biostatistics Center. En stikkprøve på 20 pasienter har 80% statistisk styrke for et signifikansnivå på a=0.05 for å påvise en klinisk signifikant endring på 2 poeng i spørsmål 3 av Brief Pain Inventory - Short Form fra baseline til slutten av behandlingsvurderingen, gitt en SD på 3 basert på data fra studier som vurderer dette spesifikke utfallet. Basert på det, må minst 20 pasienter bli inkludert. Vi har som mål å inkludere 24 pasienter.

Vanlige bivirkninger assosiert med lidokaininfusjon inkluderer svimmelhet, søvnighet, peri-oral parestesi, kvalme, hodepine, dysartri, tørr munn, metallisk smak. Vanlige bivirkninger assosiert med ketamininfusjon inkluderer kvalme, oppkast, psykotomimetiske effekter, hodepine, tretthet, sedasjon. Ingen alvorlige bivirkninger har blitt rapportert med disse legemidlene ved dosene brukt i denne RCT. Eventuelle bivirkninger vil bli rapportert, sammen med eventuelle tiltak iverksatt.