Роль совместного применения лидокаина и кетамина при хронической боли, связанной с раком, рефрактерной к опиоидам.

Предпосылки

Опиоиды являются основой лечения хронической боли, связанной с онкологическими заболеваниями, однако их применение связано с множеством побочных эффектов, развитием толерантности, требующей постепенного увеличения доз, и, в редких случаях, с опиоид-индуцированной гипералгезией. Стандартные вспомогательные анальгетики (антиэпилептические средства и антидепрессанты) могут обеспечивать умеренный эффект. Однако, несмотря на максимально переносимую терапию, многие пациенты продолжают испытывать рефрактерную боль.

Лидокаин и низкие дозы кетамина могут быть полезны в этих сложных для лечения болевых синдромах благодаря благоприятному профилю безопасности и механизмам действия. Основным ограничением этих препаратов является короткая продолжительность их действия; однако механизмы, связанные с центральной пластичностью и обращением опиоидной толерантности и опиоид-индуцированной гипералгезии, могут объяснять более длительные анальгетические эффекты, наблюдаемые в некоторых исследованиях.

Дизайн исследования

Это рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование с активным плацебо-контролем, оценивающее эффективность двух еженедельных инфузий лидокаина-кетамина (ЛК) по сравнению с активным плацебо у пациентов с опиоид-рефрактерной хронической болью, связанной с онкологическими заболеваниями.

Мы оценим:

Интенсивность боли и физическое функционирование с помощью Краткого опросника боли (BPI) Эмоциональное функционирование с помощью Опросника депрессии Бека (BDI) Общее улучшение по оценке пациента с использованием шкалы Впечатление пациента об изменении состояния (PGIC) Общее потребление опиоидов, выраженное в эквивалентах перорального морфина (MME) Эффекты на нейропатическую боль у пациентов с подтвержденным нейропатическим компонентом с использованием Опросника симптомов нейропатической боли (NPSI)

Взрослые пациенты, обращающиеся в клинику боли Университетской общей больницы Аттикон с диагнозом хронической боли, связанной с онкологическими заболеваниями, согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, будут проверяться на соответствие критериям включения. Участниками будут взрослые пациенты с хронической болью, связанной с онкологическими заболеваниями, которые продолжают испытывать умеренную или сильную боль, несмотря на стабильную, оптимизированную анальгетическую терапию. Соответствующие критериям пациенты будут находиться на стабильном режиме приема опиоидов не менее 60 мг эквивалентов перорального морфина в день в течение как минимум одной недели, со стабильными вспомогательными анальгетиками у тех, у кого есть нейропатический компонент боли. Потребуется минимальная ожидаемая продолжительность жизни три месяца и способность дать информированное согласие. Пациенты со значительной печеночной или почечной дисфункцией, неконтролируемыми психическими или неврологическими заболеваниями, беременностью или противопоказаниями к лидокаину, кетамину или мидазоламу будут исключены. Наличие нейропатического компонента боли будет оцениваться клинически и с помощью валидированных инструментов для проведения исследовательских анализов подгрупп по влиянию лечения на нейропатическую боль.

Рандомизация и ослепление Пациенты будут рандомизированы с использованием компьютерной генерируемой последовательности блоками по четыре. Распределение будет скрыто в последовательно пронумерованных запечатанных конвертах. Инфузии будут готовиться анестезиологическим персоналом, не участвующим в исследовании, с использованием идентичных немаркированных прозрачных шприцев для поддержания ослепления. И пациенты, и оценщики (включая сопровождающих лиц или персонал клиники, помогающий с анкетами) будут ослеплены в отношении лечения.

Вмешательство

Активное вмешательство (инфузия ЛК):

Лидокаин 4 мг/кг + кетамин 0,2 мг/кг, вводимые в течение 45 минут с использованием электронного инфузионного насоса Дозировка на основе фактической массы тела; при ИМТ >30 будет использоваться идеальная масса тела

Активное плацебо: Мидазолам 0,02 мг/кг внутривенно в течение 45 минут, выбранный для имитации седативного эффекта без анальгетической активности

Процедура:

До инфузии: пациенты заполняют анкеты и проходят краткую клиническую оценку Установка внутривенного катетера и стандартный мониторинг (пульсоксиметрия, ЭКГ, неинвазивное АД) Инфузия в течение 45 минут, затем наблюдение в течение 1 часа после инфузии Две инфузии будут проведены с интервалом в 7 дней После 14-дневного периода вымывания пациенты переходят на альтернативное вмешательство

Обезболивание для купирования

Все пациенты будут иметь доступ к обезболивающим для купирования боли (например, пероральному оксикодону), пересчитанным в эквиваленты перорального морфина для измерения и сравнения.

Мониторинг безопасности Функция печени: SGOT/SGPT контролируются в ходе исследования Функция почек: Контролируются креатинин и СКФ

Корректировки протокола:

Если SGOT/SGPT выше ВГН => Увеличить продолжительность инфузии до 60 мин; Если SGOT/SGPT >3x ВГН => Уменьшить дозу лидокаина до 2 мг/кг; Если SGOT/SGPT >5x ВГН, заболевание печени по Чайлд-Пью класса B/C или СКФ <30 мл/мин => Прекратить участие

Общие побочные эффекты:

Лидокаин: головокружение, сонливость, парестезия вокруг рта, тошнота, головная боль, дизартрия, сухость во рту, металлический привкус Кетамин: тошнота, рвота, психотомиметические эффекты, головная боль, усталость, седация

Показатели исходов

Основной исход:

Изменение в ответе на вопрос 3 BPI (интенсивность боли) от исходного уровня до конца лечения.

Второстепенные исходы:

Физическое функционирование (BPI) Эмоциональное функционирование (BDI) Впечатление пациента об изменении состояния (PGIC) Потребление опиоидов (MME) Нейропатическая боль (NPSI)

Статистический анализ будет выполнен с использованием программного пакета SPSS (IBM SPSS Statistics, Чикаго, Иллинойс, США) и проекта R. Тест Шапиро-Уилка будет применен для оценки нормальности распределения данных, а уровень статистической значимости будет установлен на 5% (p < 0,05). Непрерывные переменные с нормальным распределением будут выражены как среднее ± стандартное отклонение (среднее ± SD), тогда как те, которые не следуют нормальному распределению, будут представлены как медиана и межквартильный размах (IQR). Категориальные переменные будут представлены как абсолютные и относительные частоты (проценты).

Сравнения между двумя условиями лечения в перекрестном дизайне будут выполнены с использованием парного t-критерия Стьюдента или критерия знаковых рангов Уилкоксона, в зависимости от нормальности распределения данных. Для исследования потенциальных корреляций между параметрами исследования будет рассчитан коэффициент корреляции Пирсона (r) или другие соответствующие коэффициенты корреляции. Если это потребуется по результатам исследования, будут проведены дополнительные анализы, такие как многомерная логистическая регрессия для выявления независимых детерминант наблюдаемых изменений или анализы моделей со смешанными эффектами.

Расчет размера выборки был выполнен с использованием инструмента Hedwig, предоставленного онлайн Центром биостатистики Массачусетской общей больницы. Выборка из 20 пациентов имеет 80% статистическую мощность при уровне значимости a=0,05 для обнаружения клинически значимого изменения в 2 балла в ответе на вопрос 3 Краткого опросника боли – Краткая форма от исходного уровня до оценки в конце лечения, учитывая SD, равный 3, на основе данных исследований, оценивающих этот конкретный исход. Исходя из этого, необходимо включить как минимум 20 пациентов. Мы планируем включить 24 пациента.

Общие побочные эффекты, связанные с инфузией лидокаина, включают головокружение, сонливость, парестезию вокруг рта, тошноту, головную боль, дизартрию, сухость во рту, металлический привкус. Общие побочные эффекты, связанные с инфузией кетамина, включают тошноту, рвоту, психотомиметические эффекты, головную боль, усталость, седацию. Серьезных нежелательных явлений с этими препаратами в дозировках, используемых в данном РКИ, не сообщалось. Любые нежелательные явления будут зарегистрированы, наряду с любыми предпринятыми действиями.