O Papel da Coadministração de Lidocaína e Cetamina na Dor Oncológica Crónica Refratária aos Opiáceos.

Contexto

Os opioides são o pilar do tratamento da dor crónica relacionada com cancro, mas a sua utilização está associada a múltiplos efeitos adversos, tolerância que requer doses progressivamente mais elevadas e, em casos raros, hiperalgesia induzida por opioides. Os analgésicos adjuvantes padrão (antiepiléticos e antidepressivos) podem fornecer um benefício modesto. No entanto, apesar da terapia maximamente tolerada, muitos doentes continuam a sentir dor refratária.

A lidocaína e a cetamina em dose baixa podem ser benéficas nestes cenários de dor de difícil tratamento devido ao seu perfil de segurança favorável e mecanismos de ação. A principal limitação destes fármacos é a sua curta duração de ação; no entanto, mecanismos envolvendo plasticidade central e reversão da tolerância aos opioides e da hiperalgesia induzida por opioides podem explicar os efeitos analgésicos mais prolongados observados em alguns estudos.

Desenho do Estudo

Este é um ensaio randomizado, duplamente cego, controlado por placebo ativo, cruzado, que avalia a eficácia de duas infusões semanais de lidocaína-cetamina (LK) em comparação com placebo ativo em doentes com dor crónica relacionada com cancro refratária a opioides.

Avaliaremos:

Intensidade da dor e funcionamento físico utilizando o Inventário Breve de Dor (BPI) Funcionamento emocional utilizando o Inventário de Depressão de Beck (BDI) Melhoria global reportada pelo doente utilizando a escala de Impressão Global de Mudança do Doente (PGIC) Consumo total de opioides expresso em equivalentes de morfina oral (MME) Efeitos da dor neuropática em doentes com componentes neuropáticos confirmados utilizando o Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (NPSI)

Serão rastreados para elegibilidade doentes adultos que se apresentem na clínica da dor do Hospital Geral Universitário Attikon com diagnóstico de dor crónica relacionada com cancro de acordo com a definição da Associação Internacional para o Estudo da Dor. Os participantes serão doentes adultos com dor crónica relacionada com cancro que continuam a sentir dor moderada a grave apesar de terapia analgésica estável e otimizada. Os doentes elegíveis estarão sob um regime de opioides estável de pelo menos 60 mg de equivalentes de morfina oral por dia durante pelo menos uma semana, com analgésicos adjuvantes estáveis naqueles com componente de dor neuropática. Será exigida uma expectativa mínima de vida de três meses e a capacidade de fornecer consentimento informado. Serão excluídos doentes com disfunção hepática ou renal significativa, doença psiquiátrica ou neurológica não controlada, gravidez ou contraindicações para lidocaína, cetamina ou midazolam. A presença de um componente de dor neuropática será avaliada clinicamente e com instrumentos validados para permitir análises exploratórias de subgrupos dos efeitos do tratamento na dor neuropática.

Randomização e Cegamento Os doentes serão randomizados utilizando uma sequência gerada por computador em blocos de quatro. A alocação será oculta em envelopes selados numerados sequencialmente. As infusões serão preparadas por pessoal de anestesiologia não envolvido no ensaio, utilizando seringas transparentes idênticas e não marcadas para manter o cegamento. Tanto os doentes como os avaliadores (incluindo acompanhantes ou pessoal da clínica que auxilia com questionários) estarão cegos para o tratamento.

Intervenção

Intervenção ativa (infusão LK):

Lidocaína 4 mg/kg + cetamina 0,2 mg/kg, administradas ao longo de 45 minutos utilizando uma bomba de infusão eletrónica Dosagem baseada no peso corporal real; para IMC >30, será utilizado o peso corporal ideal

Placebo ativo: Midazolam 0,02 mg/kg IV ao longo de 45 minutos, selecionado para imitar efeitos sedativos sem atividade analgésica

Procedimento:

Pré-infusão: os doentes completam questionários e são submetidos a uma breve avaliação clínica Inserção de cânula IV e monitorização padrão (oxímetro de pulso, ECG, TA não invasiva) Infusão ao longo de 45 minutos, seguida de observação pós-infusão de 1 hora Serão administradas duas infusões com 7 dias de intervalo Após um período de washout de 14 dias, os doentes cruzam para a intervenção alternativa

Analgesia de Resgate

Todos os doentes terão acesso a analgésicos de resgate (por exemplo, oxicodona oral), convertidos em equivalentes de morfina oral para medição e comparação.

Monitorização de Segurança Função hepática: SGOT/SGPT monitorizada durante o estudo Função renal: Creatinina e TFG monitorizadas

Ajustes do protocolo:

Se SGOT/SGPT acima do LSN => Estender a infusão para 60 min; Se SGOT/SGPT >3x LSN => Reduzir a dose de lidocaína para 2 mg/kg; Se SGOT/SGPT >5x LSN, doença hepática Child B/C, ou TFG <30ml/min => Descontinuar a participação

Efeitos secundários comuns:

Lidocaína: tonturas, sonolência, parestesia peri-oral, náuseas, dor de cabeça, disartria, boca seca, sabor metálico Cetamina: náuseas, vómitos, efeitos psicotomiméticos, dor de cabeça, fadiga, sedação

Medidas de Resultado

Resultado Primário:

Alteração na questão 3 do BPI (intensidade da dor) desde a linha de base até ao final do tratamento.

Resultados Secundários:

Funcionamento físico (BPI) Funcionamento emocional (BDI) Impressão Global de Mudança do Doente (PGIC) Consumo de opioides (MME) Dor neuropática (NPSI)

A análise estatística será realizada utilizando o pacote de software SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, EUA) e R Project. O teste de Shapiro-Wilk será aplicado para avaliar a normalidade da distribuição dos dados, e o nível de significância estatística será definido em 5% (p < 0,05). As variáveis contínuas com distribuição normal serão expressas como média ± desvio padrão (média ± DP), enquanto aquelas que não seguem a distribuição normal serão apresentadas como mediana e intervalo interquartil (IIQ). As variáveis categóricas serão apresentadas como frequências absolutas e relativas (percentagens).

As comparações entre as duas condições de tratamento no desenho cruzado serão realizadas utilizando o teste t de Student emparelhado ou o teste de Wilcoxon de postos sinalizados, dependendo da normalidade da distribuição dos dados. Para explorar correlações potenciais entre os parâmetros do estudo, será calculado o coeficiente de correlação de Pearson (r) ou outros coeficientes de correlação apropriados. Se exigido pelos resultados do estudo, serão realizadas análises adicionais—como regressão logística multivariável para identificar determinantes independentes das alterações observadas, ou análises de modelos de efeitos mistos.

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado utilizando a ferramenta Hedwig fornecida online pelo Centro de Bioestatística do Hospital Geral de Massachusetts. Uma amostra de 20 doentes tem 80% de poder estatístico para um nível de significância de a=0,05 para detetar uma alteração clinicamente significativa de 2 pontos na questão 3 do Inventário Breve de Dor - Forma Curta desde a linha de base até à avaliação do final do tratamento, dado um DP de 3 com base em dados de estudos que avaliam este resultado específico. Com base nisso, pelo menos 20 doentes precisam de ser inscritos. Pretendemos inscrever 24 doentes.

Os efeitos secundários comuns associados à infusão de lidocaína incluem tonturas, sonolência, parestesia peri-oral, náuseas, dor de cabeça, disartria, boca seca, sabor metálico. Os efeitos secundários comuns associados à infusão de cetamina incluem náuseas, vómitos, efeitos psicotomiméticos, dor de cabeça, fadiga, sedação. Nenhum evento adverso grave foi relatado com estes fármacos nas dosagens utilizadas neste ECR. Quaisquer eventos adversos serão relatados, juntamente com qualquer ação tomada.