この臨床試験は、18歳以上の再発／難治性（R／R）CD19+血液悪性腫瘍（Rを含む）患者における自家抗C19細胞（ARI-0001）投与の安全性と、局所CAR-T細胞製造の実現可能性を評価する単群非ランダム化パイロット試験です。 (ACITAC-001)

適格基準：

1. 参加者（男性および女性）は18歳以上80歳以下であること。
2. 参加者は、研究関連の評価または手順の前に、インフォームド・コンセント書類（事前スクリーニングおよび研究用書類）を理解し自発的に署名でき、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件に従うことができること。
3. 組織学的に文書化された診断を有するCD19陽性血液悪性腫瘍であること。
4. 2014年ルガノ基準（NHL）またはIWCLL基準（CLL）またはEWALL基準（ALL）により測定可能なCD19陽性血液悪性腫瘍のタイプに応じた適格基準を満たすこと。
5. B細胞前駆細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL再発/難治性（R/R））：2次以降の再発（事前のブリナツモマブ使用歴を含む）、同種移植の非適格者（2次以降）、または同種移植後の再発。
6. 患者の適格性については、最終レジメン後に疾患が進行したか、または最終レジメンで部分寛解または完全寛解を達成していないこと。これは、募集（事前スクリーニング訪問）の少なくとも2週間前にフローサイトメトリーまたは免疫組織化学により確認された評価で、骨髄または末梢血中に少なくとも5%の芽球が存在することにより定義される。
7. 同種移植の非適格性の考慮は、機能状態、併存疾患、持続性、微小残存病変（MRD）、またはドナー不在に基づく。
8. 再発/難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）および高悪性度リンパ腫（R/R）：一次治療に難治性、または抗CD20モノクローナル抗体を含む一次化学免疫療法完了後12か月以内に再発し、自家移植の適格でない者；または2回以上の全身療法後に難治性；自家移植後の2回目（またはそれ以降）の再発；グレード3b濾胞性リンパ腫、または少なくとも1回の標準治療後に再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫に転化した者。
9. 症状を有する再発/難治性濾胞性リンパ腫（FL）：抗CD20療法を含む少なくとも2回の治療レジメン後の3次治療中で、無増悪期間が2年未満；または自家移植または同種移植後の再発。
10. 再発/難治性（R/R）マントル細胞リンパ腫（ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）療法を含む）：1回目（またはそれ以降）の再発で、自家移植または同種移植の適格でない者；または自家移植または同種移植後の2回目（またはそれ以降）の再発。
11. 症状を有する慢性リンパ性白血病（CLL）：2回の治療レジメン（BTKiおよびBCL2阻害剤と抗CD20の併用を含む）後の再発で、無増悪期間が2年未満（POD24）；またはリヒター症候群への転化（DLBCLの適格基準を参照）。
12. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）機能状態が2以下であること。
13. 主任研究者により判断された6か月以上の余命があること。

14. 適切な臓器機能を有すること。訪問2の選択基準における以下のパラメータにより定義される：

    1. 絶対好中球数（ANC）≥1,000/mm³
    2. 血小板数≥50,000/mm³
    3. ヘモグロビン≥10g/dL
    4. 総ビリルビン≤施設正常上限（ULN）の1.5倍。
    5. AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤施設ULNの3倍
    6. 血清クレアチニン≤施設ULNの2倍、またはeGFR＞30mL/min/1.73m²
    7. 心エコーにより測定された左室駆出率＞45%
    8. 肺機能検査：FEV1（1秒量）：予測値の≥50%、FVC（努力性肺活量）：予測値の≥50%、FEV1/FVC比：≥0.7（または有意な閉塞なし）、安静時室内空気酸素飽和度（SpO2）：≥89%、ヘモグロビン補正DLCO：予測値の≥70%。
15. 適切な静脈アクセスを有すること。

16. 生殖可能な参加者は以下の基準を満たすこと：

    1. 試験登録14日前に妊娠検査陰性、およびその後試験期間中毎月陰性、または閉経状態または外科的不妊の証拠があること。

    2. 閉経状態は、他の医学的原因なく12か月間月経がないことと定義する。以下の年齢別要件が適用される：

       • ＜50歳：外因性ホルモン治療中止後≥12か月の無月経；および施設で定義される閉経範囲内の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）値。
       • ≥50歳：全ての外因性ホルモン治療中止後12か月以上の無月経；または放射線誘発性閉経で最終月経が1年以上前；または化学療法誘発性閉経で最終月経が1年以上前。
17. 生殖可能な全ての参加者および生殖可能な性的パートナーを有する者は、試験治療開始から最終投与後12か月まで、極めて有効な避妊法を使用することに同意すること。年間失敗率＜1%の適切な避妊法の選択肢には以下を含む：両側卵管結紮/閉塞；パートナーの精管切除；子宮内避妊器具（IUD）またはホルモン放出システム（IUS）；排卵抑制を伴うホルモン避妊薬（エストロゲンとプロゲステロンの併用またはプロゲステロンのみ）：埋込型、経口、膣内、経皮、または注射型；殺精子剤と併用可能なバリア法（例：ペッサリー、膣内避妊綿、またはコンドーム）。または、2つの方法（例：コンドームと子宮頸管キャップなどの2つのバリア法）を組み合わせて年間失敗率＜1%を達成してもよい。バリア法は常に殺精子剤の使用で補完すること。禁欲は、患者の好みと通常の生活様式と一致する場合にのみ許容される。周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵期法、症状温熱法、または排卵後法）および性交中断は許容される避妊法ではない。試験参加中またはARI-0001細胞注入後12か月以内に女性患者または男性患者の女性パートナーで妊娠が疑われた場合または確認された場合は、直ちに主任研究者に通知すること。
18. 既往または治癒したHBV感染（B型肝炎コア抗体［抗-HBc］陽性かつHBsAg陰性と定義）を有する参加者は適格である。

*リンパ球除去前の特定適格基準*

以下の基準はリンパ球除去7日前に確認されなければならない：

1. CAR-T細胞作製の成功の確認。
2. 感染の証拠または疑いがないこと。
3. 血清クレアチニン≤施設正常上限（ULN）の2倍、またはeGFR＞30mL/min/1.73m²。
4. 休薬期間の遵守確認。
5. 担当医師の判断により、リンパ球除去化学療法によるリスクを著しく増加させる、または試験CAR-T細胞療法からの治療を除外する、初期適格基準と比較した患者の臨床状態の悪化がないこと。

*CAR-T細胞注入前の特定適格基準*

参加者は以下の基準を満たすこと（これらの基準を満たさない場合、CESおよび主任研究者の裁量により、個々の被験者の登録が中止または完全に中断される）：

1. 感染の証拠または疑いがないこと。
2. 休薬期間の遵守確認。
3. 担当医師の判断により、リンパ球除去化学療法によるリスクを著しく増加させる、または試験中のARI-0001 CAR-T療法からの治療を除外する、初期適格基準と比較した臨床状態の悪化がないこと。

除外基準：

以下のいずれかが存在する場合、被験者は試験登録から除外される：

1. 休薬期間を遵守しないこと。
2. CAR-T細胞注入6週間以内の自家または同種幹細胞移植またはCAR-T細胞療法。
3. 全身治療を必要とする活動性感染を有する被験者。この定義から、B型肝炎（既知のB型肝炎表面抗原［HBsAg］陽性結果）、潜在性結核、C型肝炎、またはHIV血清陽性の参加者は除外される。
4. 過去6か月以内に免疫抑制薬を必要とした自己免疫疾患（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）の既往。
5. 妊娠中または授乳中の女性は、CAR-T細胞療法が催奇形性または堕胎作用を伴う可能性があるため、本試験から除外される。妊娠可能な女性は血清妊娠検査陰性でなければならない。母体のCAR-T細胞療法による乳児への有害事象のリスクは未知であるが潜在的に存在するため、授乳は中止すべきである。これらの潜在的なリスクは、本試験で使用される他の薬剤にも適用される可能性がある。
6. 他の介入研究への参加。
7. 登録4週間以内の大手術で、研究者の判断により患者が完全に回復していないこと。
8. 白血病またはリンパ腫による活動性中枢神経系（CNS）病変（髄膜リンパ腫を含む）。CNSまたは髄膜病変の既往を有する患者は、登録の少なくとも90日前に脳脊髄液（CSF）評価により確認された寛解状態でなければならない。
9. 試験登録≤5年以内の他の悪性腫瘍の診断。ただし、適切に治療され疾患または症状の証拠がなく、かつ/または試験期間中に治療を必要としないもの（例：基底細胞癌または有棘細胞癌、乳房・膀胱・子宮頸部の上皮内癌、またはグリーソンスコア≤6の低悪性度前立腺癌）は除く。
10. 既知の脳転移または頭蓋硬膜外病変。注記：放射線療法および/または手術で適切に治療され、試験治療初回投与の少なくとも4週間前から安定している脳転移または頭蓋硬膜外病変を有する患者は試験に適格である。被験者は、試験治療初回投与時に神経学的に無症状で、コルチコステロイド治療を受けていないこと。

11. 以下の状態を含むがこれに限定されない、著しく管理されていない併存疾患の現在の証拠：

    • ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • 初回投与3か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作［TIA］を含む）、心筋梗塞（MI）、その他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（例：深部静脈血栓症、肺塞栓症）。
    • QTc延長（QTcF＞500msと定義）。
    • 既知の先天性QT延長症候群。
    • 左室駆出率＜45%。
    • 管理不良の高血圧（10分間に行われた3回連続血圧測定の平均値により評価された≥140/90mmHgと定義）。
    • 安全性の懸念または臨床試験手順の遵守に関する問題（例：感染/炎症、腸閉塞、薬剤の嚥下不能［経管栄養による投与不可］、社会的/心理的問題など）により、被験者の臨床試験参加を禁忌とする、研究者の判断によるその他の状態。