Tato klinická studie je jednoramenná, nerandomizovaná pilotní studie s cílem stanovit bezpečnost podávání autologních anti-C19 buněk (ARI-0001) a proveditelnost lokální produkce CAR-T buněk u pacientů starších 18 let s relabujícími/refrakterními (R/R) CD19+ hematologickými malignitami, včetně R (ACITAC-001)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci (muži a ženy) ve věku ≥ 18 a ≤ 80 let.
2. Účastníci schopní porozumět a dobrovolně podepsat formuláře informovaného souhlasu (předvstupní a studijní formuláře) před jakýmkoli hodnocením nebo výkonem souvisejícím se studií a schopní dodržovat harmonogram návštěv ve studii a další požadavky protokolu.
3. CD19+ hematologické malignity s histologicky prokázanou diagnózou.
4. Kriteria pro zařazení podle typu CD19+ hematologické malignity měřitelné podle Luganských kritérií z roku 2014 (NHL) nebo kritérií IWCLL (CLL) nebo kritérií EWALL (ALL).
5. B-buněčná prekurzorová akutní lymfoblastická leukémie (B-ALL relabovaná/refrakterní (R/R)): Druhá nebo pozdější relaps (včetně pacientů s předchozím použitím blinatumomabu), druhá nebo pozdější neschopnost kandidovat na alogenní transplantaci nebo relaps po alogenní transplantaci.
6. Pro zařazení pacienta musí onemocnění progredovat po posledním režimu nebo pacient nedosáhl částečné nebo úplné remise s posledním režimem, definované přítomností alespoň 5% blastů v kostní dřeni nebo periferní krvi při hodnocení potvrzeném průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií alespoň 2 týdny před zařazením (předvstupní návštěva).
7. Posouzení neschopnosti kandidovat na alogenní transplantaci bude založeno na funkčním stavu, komorbiditách a perzistenci. Minimální reziduální onemocnění (MRD) nebo absence dárce.
8. Relabovaný/refrakterní difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) a vysoce maligní lymfom (R/R): Refrakterní k první linii léčby nebo relaps do prvních 12 měsíců po ukončení první linie chemoimunoterapie, včetně anti-CD20 monoklonální protilátky, není kandidátem na autologní transplantaci; nebo refrakterní po dvou nebo více liniích systémové terapie; ve druhém (nebo vyšším) relapsu po autologní transplantaci; folikulární lymfom stupně 3b nebo transformovaný na relabovaný nebo refrakterní velkobuněčný B-lymfom po alespoň jedné linii standardní léčby.
9. Symptomatický relabovaný/refrakterní folikulární lymfom (FL): Ve třetí linii léčby (po alespoň dvou léčebných režimech), včetně anti-CD20 terapie, a s intervalem bez progrese kratším než dva roky; nebo v relapsu po autologní nebo alogenní transplantaci.
10. Relabovaný/refrakterní (R/R) lymfom z plášťových buněk, včetně terapie inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi): V prvním (nebo vyšším) relapsu, není kandidátem na autologní nebo alogenní transplantaci; nebo ve druhém (nebo vyšším) relapsu po autologní nebo alogenní transplantaci.
11. Symptomatická chronická lymfocytární leukémie (CLL): Relaps po dvou léčebných režimech (včetně BTKi a inhibitoru BCL2 v kombinaci s anti-CD20) a s intervalem bez progrese kratším než dva roky (POD24); nebo transformace na Richterův syndrom, viz kritéria pro zařazení pro DLBCL.
12. Funkční stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Očekávaná délka života > 6 měsíců, stanovená hlavním vyšetřovatelem.

14. Adekvátní funkce orgánů, definovaná následujícími parametry při návštěvě 2 Kritéria výběru:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm³
    2. Počet trombocytů ≥ 50 000/mm³
    3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) instituce.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN instituce
    6. Serumový kreatinin ≤ 2 × ULN instituce nebo eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Levy komorová ejekční frakce > 45 % stanovená echokardiogramem
    8. Funkční vyšetření plic: FEV1 (vynucený expirační objem za 1 sekundu): ≥ 50 % predikované hodnoty a FVC (vynucená vitální kapacita): ≥ 50 % predikované hodnoty a poměr FEV1/FVC: ≥ 0,7 (nebo bez významné obstrukce) a SpO2 (saturace kyslíkem): ≥ 89 % na pokojovém vzduchu v klidu a hemoglobinem korigovaný DLCO: ≥ 70 % predikované hodnoty.
15. Mít adekvátní žilní přístup.

16. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí splňovat následující kritéria:

    1. Negativní těhotenský test 14 dní před zařazením do studie a následně každý měsíc po dobu trvání studie, nebo důkaz postmenopauzálního stavu nebo chirurgické sterilizace.

    2. Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující věkově specifické požadavky:

       • < 50 let: Amenorea ≥ 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby; a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v rozmezí definovaném pro postmenopauzu instituci.
       • ≥ 50 let: Pacientka s amenoreou 12 měsíců nebo více po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby; nebo radiačně indukovaná menopauza s poslední menstruací před více než 1 rokem; nebo chemoterapií indukovaná menopauza s poslední menstruací před více než 1 rokem.
17. Všichni účastníci s reprodukčním potenciálem a ti s reprodukčně způsobilým sexuálním partnerem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody od začátku léčby ve studii až do 12 měsíců po poslední infuzní dávce. Možnosti adekvátní antikoncepce s mírou selhání <1 % ročně zahrnují: bilaterální tubární ligaci/okluzi; vasektomii partnera; nitroděložní tělísko (IUD) nebo hormonální systém (IUS); jakýkoli hormonální kontraceptivum (estrogen kombinovaný s progesteronem nebo samotný progesteron) kombinovaný s inhibicí ovulace: implantát, orální, intravaginální, transdermální nebo injekční; spermicid s kompatibilní bariérovou metodou (např. pesar, houbička nebo kondomy). Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové metody, jako je kondom a pesar), aby se dosáhlo míry selhání <1 % ročně. Bariérové metody musí být vždy doplněny použitím spermicidu. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné antikoncepční metody. Pokud je během účasti ve studii nebo do 12 měsíců po infuzi buněk ARI-0001 u ženského pacienta nebo partnerky mužského pacienta podezření nebo potvrzeno těhotenství, musí být hlavní vyšetřovatel okamžitě informován.
18. Účastníci s předchozí nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti jádru hepatitidy B [anti-HBc] a absence HBsAg) jsou způsobilí.

*Specifická kritéria pro zařazení před lymfodepleční chemoterapií*

Následující kritéria musí být potvrzena 7 dní před lymfodepleční chemoterapií:

1. Potvrzení úspěšné výroby CAR-T buněk.
2. Žádný důkaz nebo podezření na infekci.
3. Serumový kreatinin ≤ 2 × horní hranice normy (ULN) instituce nebo eGFR > 30 mL/min/1,73 m².
4. Potvrzení dodržení vyčkávacích lhůt.
5. Žádné zhoršení klinického stavu pacienta ve srovnání s počátečními kritérii způsobilosti, které podle názoru ošetřujícího lékaře významně zvyšuje riziko v důsledku lymfodepleční chemoterapie nebo je vylučuje z léčby CAR-T buňkami ve studii.

*Specifická kritéria pro zařazení před infuzí CAR-T buněk.*

Účastníci musí splňovat následující kritéria (nesplnění těchto kritérií povede k zastavení nebo úplnému pozastavení zařazení daného subjektu podle uvážení CES a hlavního vyšetřovatele):

1. Žádný důkaz nebo podezření na infekci.
2. Potvrzení dodržení vyčkávacích lhůt.
3. Žádné zhoršení klinického stavu ve srovnání s počátečními kritérii způsobilosti, které podle názoru ošetřujícího lékaře významně zvyšuje riziko v důsledku lymfodepleční chemoterapie nebo je vylučuje z léčby CAR-T buňkami ARI-0001 ve studii.

Kriteria pro vyloučení:

Přítomnost kteréhokoli z následujících vylučuje subjekt z účasti ve studii:

1. Nedodržení vyčkávacích lhůt.
2. Autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk nebo léčba CAR-T buňkami do 6 týdnů před infuzí CAR-T buněk.
3. Subjekty s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu. Tato definice nevylučuje účastníky s hepatitidou B (známý pozitivní výsledek antigenu hepatitidy B povrchového [HBsAg]), latentní tuberkulózou, hepatitidou C nebo séropozitivitou HIV.
4. Anamnéza autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) vyžadujícího imunosupresivní léčbu v posledních 6 měsících.
5. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože léčba CAR-T buňkami může být spojena s teratogenními nebo abortivními účinky. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní sérový těhotenský test. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojenců z mateřské léčby CAR-T buňkami by mělo být kojení ukončeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
6. Účast v jiné intervenční výzkumné studii.
7. Závažný chirurgický výkon do 4 týdnů před zařazením, ze kterého se pacient plně nezotavil, podle posouzení vyšetřovatele.
8. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) v důsledku leukémie nebo lymfomu, včetně leptomeningeálního lymfomu. Pacienti s anamnézou postižení CNS nebo mening musí být v prokázané remisi, stanovené hodnocením mozkomíšního moku (CSF), alespoň 90 dní před zařazením.
9. Diagnóza jiného maligního onemocnění do ≤ 5 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené bez známek onemocnění nebo příznaků a/nebo nevyžadujících léčbu během studie (např. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ prsu, močového měchýře nebo děložního hrdla, nebo nízce maligní karcinom prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6).
10. Známé metastázy do mozku nebo kraniální epidurální onemocnění. Poznámka: Pacienti s metastázami do mozku nebo kraniálním epidurálním onemocněním adekvátně léčeným radioterapií a/nebo chirurgicky a stabilním alespoň 4 týdny před první dávkou léčby ve studii budou způsobilí pro studii. Subjekty musí být neurologicky asymptomatické a nesmí dostávat kortikosteroidní léčbu v době první dávky léčby ve studii.

11. Současný důkaz významné nekontrolované komorbidity, včetně, ale ne omezeno na, následující stavy:

    • Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (IM) nebo jiné ischemické příhody, nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) do 3 měsíců před první dávkou.
    • Prolongace QTc definovaná jako QTcF > 500 ms.
    • Známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    • Levy komorová ejekční frakce < 45 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako ≥ 140/90 mmHg hodnocená jako průměr ze tří po sobě jdoucích měření krevního tlaku provedených během 10 minut.
    • Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku vyšetřovatele kontraindikuje účast subjektu v klinické studii z důvodu bezpečnostních obav nebo problémů s dodržováním postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost polykat léky [subjekty nemohou dostávat lék pomocí sondy], sociální/psychologické problémy atd.).