Ez a klinikai vizsgálat egy egykarú, nem véletlenszerűen kiosztott pilot vizsgálat, amelynek célja az autológ anti-C19 sejtek (ARI-0001) beadásának biztonságosságának meghatározása, valamint a helyi CAR-T sejt előállítás megvalósíthatóságának értékelése 18 év feletti, relabált/refrakter (R/R) CD19+ hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, beleértve az R (ACITAC-001)

Bevonási kritériumok:

1. Résztvevők (férfiak és nők) ≥ 18 és ≥ 80 éves korban.
2. Résztvevők, akik képesek megérteni és önkéntesen aláírni a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatokat (előszűrő és vizsgálati nyomtatványok) bármely vizsgálathoz kapcsolódó értékelés vagy eljárás előtt, és képesek betartani a vizsgálati látogatási ütemtervet és egyéb protokollkövetelményeket.
3. CD19+ hematológiai malignitás hisztológiailag dokumentált diagnózissal.
4. Bevonási kritérium a CD19+ hematológiai malignitás típusa szerint, amely a 2014-es Lugano-kritériumok (NHL), az IWCLL-kritériumok (CLL) vagy az EWALL-kritériumok (ALL) szerint mérhető.
5. B-sejtes előd akut lymphoblasztos leukémia (B-ALL relapszus/refrakter (R/R)): Második vonalú vagy későbbi relapszus (beleértve a korábbi blinatumumab-kezelésben részesült betegeket), második vonalú vagy későbbi allogén transzplantációra nem alkalmas, vagy allogén transzplantáció utáni relapszus.
6. A beteg bevonásához a betegségnek a legutóbbi kezelési séma után kell progressziót mutatnia, vagy a betegnek nem szabad részleges vagy teljes remissziót elérnie a legutóbbi kezelési sémával, amelyet a csontvelőben vagy perifériás vérben legalább 5% blaszt jelenléte definiál, legalább 2 héttel a toborzás (előszűrő látogatás) előtt folyadékcitometriával vagy immunhisztokémiával megerősített értékelésben.
7. Az allogén transzplantációra való alkalmatlanság mérlegelése funkcionális állapoton, társbetegségeken és perzisztencián alapul. Minimális maradék betegség (MRD) vagy donor hiánya.
8. Relapszus/refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) és magas fokozatú lymphoma (R/R): Első vonalú kezelésre refrakter, vagy az első vonalú kemóimmunoterápia befejezését követő első 12 hónapon belül relapszus, beleértve egy anti-CD20 monoklonális antitestet, autológ transzplantációra nem alkalmas; vagy két vagy több vonalú szisztémás terápia után refrakter; autológ transzplantáció utáni második (vagy magasabb) relapszusban; 3b fokozatú follicularis lymphoma, vagy legalább egy vonalú standard kezelés után relapszusos vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomává alakult.
9. Tünetes relapszus/refrakter follicularis lymphoma (FL): Harmadik vonalú terápiában (legalább két kezelési séma után), beleértve anti-CD20 terápiát, és kevesebb mint két éves progressziómentes intervallummal; vagy autológ vagy allogén transzplantáció utáni relapszusban.
10. Relapszus/refrakter (R/R) mantle cell lymphoma, beleértve Bruton-tirozin-kináz gátló (BTKi) terápiát: Első (vagy magasabb) relapszusban, autológ vagy allogén transzplantációra nem alkalmas; vagy autológ vagy allogén transzplantáció utáni második (vagy magasabb) relapszusban.
11. Tünetes krónikus lymphocytás leukémia (CLL): Két kezelési séma (beleértve BTKi-t és BCL2-gátlót anti-CD20-val kombinálva) utáni relapszus, és kevesebb mint két éves progressziómentes intervallummal (POD24); vagy Richter-szindrómává alakult, lásd a DLBCL bevonási kritériumait.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funkcionális állapot ≤ 2.
13. Várható élettartam > 6 hónap, a fővizsgáló megítélése szerint.

14. Megfelelő szervfunkció, amelyet a következő paraméterek definiálnak a 2. látogatás Kiválasztási kritériumainál:

    1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1 000/mm³
    2. Trombocita szám ≥ 50 000/mm³
    3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Teljes bilirubin ≤ 1,5 × az intézményi felső normálhatár (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × az intézményi ULN
    6. Szerum kreatinin ≤ 2 × az intézményi ULN vagy eGFR > 30 mL/perc/1,73 m²
    7. Bal kamrai ejekciós frakció > 45% echokardiográfiával meghatározva
    8. Tüdőfunkciós tesztek: FEV1 (kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt): ≥ 50% a várt értékből és FVC (kényszerített vitalkapacitás): ≥ 50% a várt értékből, és FEV1/FVC arány: ≥ 0,7 (vagy jelentős obstrukció nélkül) és SpO₂ (oxigén telítettség): ≥ 89% szobalevegőn nyugalomban és hemoglobin-korrigált DLCO: ≥ 70% a várt értékből.
15. Megfelelő vénás hozzáférés.

16. Szaporodóképességű résztvevőknek a következő kritériumokat kell teljesíteniük:

    1. Negatív terhességi teszt 14 nappal a vizsgálati regisztráció előtt, majd havonta a vizsgálat időtartama alatt, vagy menopauza utáni állapot vagy sebészi sterilitás bizonyítéka.

    2. Menopauza utáni állapotot az menstruáció hiánya 12 hónapig alternatív orvosi ok nélkül definiálja. A következő kor-specifikus követelmények vonatkoznak:

       • < 50 év: Amenorrhea ≥12 hónap exogén hormonális kezelések megszakítása után; és luteinizáló hormon (LH) és folliculus-stimuláló hormon (FSH) szintek az intézmény által definiált menopauza utáni tartományban.
       • ≥ 50 év: Beteg amenorrheával 12 hónap vagy több minden exogén hormonális kezelés megszakítása után; vagy sugárkezelés által indukált menopauza utolsó menstruációja több mint 1 éve; vagy kemoterápia által indukált menopauza utolsó menstruációja több mint 1 éve.
17. Minden szaporodóképességű résztvevőnek és azoknak, akiknek szaporodóképességű szexuális partnere van, meg kell egyeznie egy nagyon hatékony fogamzásgátló módszer használatában a vizsgálati terápia kezdetétől az utolsó infúziós adag utáni 12 hónapig. Megfelelő fogamzásgátlási lehetőségek, amelyek éves meghibásodási aránya <1%, közé tartoznak: kétoldali tubális ligatio/okklúzió; partner vazectomia; intrauterin eszköz (IUD) vagy hormonális beadórendszer (IUS); bármely hormonális fogamzásgátló (ösztrogén progeszteronnal kombinálva vagy progeszteron önmagában) ovulációgátlással kombinálva: implantált, orális, intravaginális, transzdermális vagy injekciós; spermicid kompatibilis barrier módszerrel (pl. pesszárium, szivacs vagy kondom). Alternatívaként két módszer (pl. két barrier módszer, mint kondom és méhnyakkalap) kombinálható, hogy <1% éves meghibásodási arányt érjenek el. Barrier módszereket mindig spermicid használatával kell kiegészíteni. Az önmegtartóztatás csak akkor elfogadható, ha összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Periodikus önmegtartóztatás (pl. naptári, ovulációs, szimptotermális vagy posztovulációs módszerek) és kihúzás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha terhességet gyanítanak vagy megerősítenek női betegben vagy férfi beteg női partnerében a vizsgálati részvétel alatt vagy az ARI-0001 sejt infúzió utáni 12 hónapon belül, a fővizsgálót azonnal értesíteni kell.
18. Korábbi vagy feloldódott HBV-fertőzésű résztvevők (amelyet hepatitis B mag antitest [anti-HBc] jelenléte és HBsAg hiánya definiál) jogosultak.

*Specifikus Bevonási Kritériumok a Lymph Depletion Előtt*

A következő kritériumokat 7 nappal a lymph depletion előtt kell megerősíteni:

1. A CAR-T sejt előállítás sikerességének megerősítése.
2. Fertőzés bizonyítékának vagy gyanújának hiánya.
3. Szerum kreatinin ≤ 2 × az intézményi felső normálhatár (ULN) vagy eGFR >30 mL/perc/1,73 m².
4. A kimosási időszakok betartásának megerősítése.
5. A beteg klinikai állapotának nincs romlása a kezdeti jogosultsági kritériumokhoz képest, amely a kezelőorvos véleménye szerint jelentősen növeli a kockázatot a lymph depletion kemoterápia miatt, vagy kizárja őket a vizsgálati CAR-T sejt terápiával való kezelésből.

*Specifikus bevonási kritériumok a CAR-T sejt infúzió előtt.*

A résztvevőknek a következő kritériumokat kell teljesíteniük (E kritériumok nem teljesítése esetén az egyéni alany regisztrációja a CES és a fővizsgáló döntése alapján leállítható vagy teljesen felfüggeszthető):

1. Fertőzés bizonyítékának vagy gyanújának hiánya.
2. A kimosási időszakok betartásának megerősítése.
3. A beteg klinikai állapotának nincs romlása a kezdeti jogosultsági kritériumokhoz képest, amely a kezelőorvos véleménye szerint jelentősen növeli a kockázatot a lymphodepleting kemoterápia miatt, vagy kizárja őket a vizsgálati ARI-0001 CAR-T terápiával való kezelésből.

Kizárási kritériumok:

A következők bármelyikének jelenléte kizárja az alanyt a vizsgálati regisztrációból:

1. A kimosási időszakok betartásának elmulasztása.
2. Autológ vagy allogén őssejt transzplantáció vagy CAR-T sejt terápia a CAR-T sejt infúzió előtti 6 héten belül.
3. Alanyok, akiknek szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzése van. Ez a definíció kizárja a Hepatitis B (ismert pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] eredmény), latens tuberkulózis, Hepatitis C vagy HIV szeropozitivitású résztvevőket.
4. Autoimmun betegség (pl. reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus) anamnézise, amely immunszuppresszív gyógyszert igényelt az elmúlt 6 hónapban.
5. Terhes vagy szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a CAR-T sejt terápia teratogén vagy abortív hatásokkal járhat. Gyermekvállalásra képes nőknek negatív szerum terhességi tesztet kell végezniük. Az anyai CAR-T sejt terápiából származó csecsemőkben bekövetkező mellékhatások ismeretlen, de potenciális kockázata miatt a szoptatást be kell fejezni. Ezek a potenciális kockázatok vonatkozhatnak a vizsgálatban használt egyéb szerekre is.
6. Részvétel egy másik intervencionális kutatási vizsgálatban.
7. Nagyobb sebészeti beavatkozás a regisztráció előtti 4 héten belül, amelyből a beteg a vizsgáló megítélése szerint nem épült fel teljesen.
8. Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettség leukémia vagy lymphoma miatt, beleértve a leptomeningealis lymphomát. CNS vagy meningeális érintettség anamnézisével rendelkező betegeknek dokumentált remisszióban kell lenniük, amelyet cerebrospinális folyadék (CSF) értékelés határoz meg, legalább 90 nappal a regisztráció előtt.
9. Más malignitás diagnózisa ≤ 5 évvel a vizsgálati regisztráció előtt, kivéve azokat, amelyeket megfelelően kezeltnek tekintenek, betegség vagy tünetek bizonyítéka nélkül és/vagy nem igényelnek terápiát a vizsgálat alatt (pl. bazális sejtes vagy squamous sejtes bőrrák, emlő, húgyhólyag vagy méhnyak carcinoma in situ, vagy alacsony fokozatú prosztatarák Gleason-score ≤ 6).
10. Ismert agyi metastázisok vagy koponya epidurális betegség. Megjegyzés: Agyi metastázisokkal vagy koponya epidurális betegséggel rendelkező betegek, akiket megfelelően kezeltek sugárterápiával és/vagy sebészettel, és stabilak voltak legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, jogosultak lesznek a vizsgálatra. Az alanyoknak neurológiailag aszimptomatikusnak kell lenniük, és nem szabad kortikoszteroid kezelést kapniuk a vizsgálati kezelés első adagjának idején.

11. Jelenlegi bizonyíték jelentős kontrollálatlan társbetegségre, beleértve, de nem kizárólagosan a következő állapotokat:

    • New York-i Szív Egyesület III. vagy IV. osztályú congestív szívelégtelenség, instabil angina, súlyos szívritmuszavarok.
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás atakot [TIA]), myocardiális infarctus (MI) vagy egyéb ischaemiás esemény, vagy thromboemboliás esemény (pl. mélyvénás thrombosis, tüdőembolia) az első adag előtti 3 hónapban.
    • QTc meghosszabbodás, amelyet QTcF > 500 ms definiál.
    • Ismert veleszületett hosszú QT szindróma.
    • Bal kamrai ejekciós frakció < 45%.
    • Kontrollálatlan hypertonia, amelyet ≥ 140/90 Hgmm definiál, három egymást követő vérnyomásmérés 10 perc alatt történt átlaga alapján értékelve.
    • Bármely más állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja az alany részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartásával kapcsolatos problémák miatt (pl. fertőzés/gyulladás, bélobstrukció, gyógyszer nyelési képtelenség [az alanyok nem kaphatják a gyógyszert táplálócsövön keresztül], szociális/pszichológiai problémák stb.).