To badanie kliniczne to jednostronne, nierandomizowane badanie pilotażowe mające na celu określenie bezpieczeństwa podawania autologicznych komórek anty-C19 (ARI-0001) oraz wykonalności lokalnej produkcji komórek CAR-T u pacjentów powyżej 18. roku życia z nawrotowymi/opornymi (R/R) nowotworami hematologicznymi CD19+, w tym R (ACITAC-001)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku ≥ 18 i ≥ 80 lat.
2. Uczestnicy zdolni do zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularzy świadomej zgody (formularze przedbadawcze i badawcze) przed jakąkolwiek oceną lub procedurą związaną z badaniem oraz zdolni do przestrzegania harmonogramu wizyt badawczych i innych wymagań protokołu.
3. Hematologiczna nowotwór złośliwy CD19+ z histologicznie udokumentowanym rozpoznaniem.
4. Kryteria włączenia zgodnie z rodzajem hematologicznego nowotworu złośliwego CD19+ mierzalnego według kryteriów Lugano 2014 (NHL), kryteriów IWCLL (CLL) lub kryteriów EWALL (ALL).
5. Ostra białaczka limfoblastyczna z prekursorów komórek B (B-ALL nawrotowa/oporna na leczenie (R/R)): Nawrót w drugiej lub późniejszej linii leczenia (w tym pacjenci z wcześniejszym stosowaniem blinatumomabu), brak kwalifikacji do przeszczepienia allogenicznego w drugiej lub późniejszej linii leczenia lub nawrót po przeszczepieniu allogenicznym.
6. W celu włączenia pacjenta choroba musi postępować po ostatnim schemacie leczenia lub pacjent nie musi osiągnąć częściowej lub całkowitej remisji z ostatnim schematem leczenia, zdefiniowanym przez obecność co najmniej 5% blastów w szpiku kostnym lub krwi obwodowej w ocenie potwierdzonej przez cytometrię przepływową lub immunohistochemię co najmniej 2 tygodnie przed rekrutacją (wizyta przedbadawcza).
7. Rozważenie braku kwalifikacji do przeszczepienia allogenicznego będzie oparte na stanie funkcjonalnym, chorobach współistniejących i utrzymywaniu się choroby. Minimalna choroba resztkowa (MRD) lub brak dawcy.
8. Nawrotowy/oporny na leczenie rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniak wysokiego stopnia (R/R): Oporność na leczenie pierwszoliniowe lub nawrót w ciągu pierwszych 12 miesięcy po zakończeniu pierwszoliniowej chemioimmunoterapii, w tym przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, brak kwalifikacji do przeszczepienia autologicznego; lub oporność po dwóch lub więcej liniach terapii systemowej; w drugim (lub wyższym) nawrocie po przeszczepieniu autologicznym; chłoniak grudkowy stopnia 3b lub przekształcony w nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z dużych komórek B po co najmniej jednej linii standardowego leczenia.
9. Objawowy nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy (FL): W trzeciej linii leczenia (po co najmniej dwóch schematach leczenia), w tym terapii anty-CD20, oraz z wolnym od progresji okresem krótszym niż dwa lata; lub w nawrocie po przeszczepieniu autologicznym lub allogenicznym.
10. Nawrotowy/oporny na leczenie (R/R) chłoniak z komórek płaszcza, w tym terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi): W pierwszym (lub wyższym) nawrocie, brak kwalifikacji do przeszczepienia autologicznego lub allogenicznego; lub w drugim (lub wyższym) nawrocie po przeszczepieniu autologicznym lub allogenicznym.
11. Objawowa przewlekła białaczka limfocytowa (CLL): Nawrót po dwóch schematach leczenia (w tym BTKi i inhibitora BCL2 w połączeniu z anty-CD20) oraz z wolnym od progresji okresem krótszym niż dwa lata (POD24); lub transformacja w zespół Richtera, patrz kryteria włączenia dla DLBCL.
12. Stan funkcjonalny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy, określona przez głównego badacza.

14. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako następujące parametry podczas wizyty 2 Kryteria selekcji:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3
    2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy instytucjonalnej (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy instytucjonalnej (ULN)
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 x górna granica normy instytucjonalnej (ULN) lub eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
    7. Frakcja wyrzutowa lewej komory > 45% określona przez echokardiogram
    8. Badania czynnościowe płuc: FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa): ≥ 50% przewidywanej i FVC (natężona pojemność życiowa): ≥ 50% przewidywanej wartości i stosunek FEV1/FVC: ≥ 0,7 (lub bez istotnej obturacji) oraz SpO2 (saturacja tlenem): ≥ 89% w powietrzu atmosferycznym w spoczynku i skorygowany o hemoglobinę DLCO: ≥ 70% przewidywanej wartości.
15. Posiadać odpowiedni dostęp żylny.

16. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą spełniać następujące kryteria:

    1. Negatywny test ciążowy 14 dni przed włączeniem do badania i następnie co miesiąc przez czas trwania badania, lub dowód stanu pomenopauzalnego lub sterylizacji chirurgicznej.

    2. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania specyficzne dla wieku:

       • < 50 lat: Brak miesiączki przez ≥12 miesięcy po zaprzestaniu zewnątrzpochodnego leczenia hormonalnego; oraz poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym zdefiniowanym przez instytucję.
       • ≥ 50 lat: Pacjentka z brakiem miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich zewnątrzpochodnych terapii hormonalnych; lub menopauza wywołana napromienianiem z ostatnią miesiączką ponad rok temu; lub menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką ponad rok temu.
17. Wszyscy uczestnicy w wieku rozrodczym oraz ci z partnerem seksualnym w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia terapii badawczej do 12 miesięcy po ostatniej dawce infuzyjnej. Opcje odpowiedniej antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie obejmują: obustronną podwiązkę/zamknięcie jajowodów; wazektomię partnera; wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub hormonalny system dostarczania (IUS); dowolny hormonalny środek antykoncepcyjny (estrogen w połączeniu z progesteronem lub sam progesteron) połączony z hamowaniem owulacji: implantowany, doustny, dopochwowy, przezskórny lub wstrzykiwany; środek plemnikobójczy z kompatybilną metodą barierową (np. diafragma, gąbka lub prezerwatywy). Alternatywnie, dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek szyjkowy) mogą być połączone, aby osiągnąć wskaźnik niepowodzenia <1% rocznie. Metody barierowe muszą być zawsze uzupełnione stosowaniem środka plemnikobójczego. Abstynencja jest akceptowalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub metody poowulacyjne) i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi ciążę u pacjentki lub partnerki płci żeńskiej pacjenta płci męskiej podczas uczestnictwa w badaniu lub w ciągu 12 miesięcy od infuzji komórek ARI-0001, główny badacz musi zostać niezwłocznie powiadomiony.
18. Uczestnicy z wcześniejszym lub wygojonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) są uprawnieni.

*Specyficzne kryteria włączenia przed limfodeplecją*

Następujące kryteria muszą zostać potwierdzone 7 dni przed limfodeplecją:

1. Potwierdzenie pomyślnej produkcji komórek CAR-T.
2. Brak dowodów lub podejrzenia infekcji.
3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy instytucjonalnej (ULN) lub eGFR >30 ml/min/1,73 m².
4. Potwierdzenie przestrzegania okresów karencji.
5. Brak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta w porównaniu z początkowymi kryteriami kwalifikacyjnymi, które zdaniem lekarza prowadzącego znacząco zwiększa ryzyko związane z chemioterapią limfodeplecyjną lub wyklucza go z leczenia badawczą terapią komórkami CAR-T.

*Specyficzne kryteria włączenia przed infuzją komórek CAR-T.*

Kryteria wykluczenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy uczestnika z rekrutacji do badania:

1. Niespełnienie okresów karencji.
2. Przeszczepienie autologicznych lub allogenicznych komórek macierzystych lub terapia komórkami CAR-T w ciągu 6 tygodni przed infuzją komórek CAR-T.
3. Uczestnicy z aktywną infekcją wymagającą leczenia systemowego. Ta definicja wyklucza uczestników z zapaleniem wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]), utajoną gruźlicą, zapaleniem wątroby typu C lub seropozytywnością w kierunku HIV.
4. Wywiad w kierunku choroby autoimmunologicznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) wymagającej leczenia immunosupresyjnego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może być związana z działaniem teratogennym lub poronnym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy. Ze względu na nieznane, ale potencjalne, ryzyko działań niepożądanych u niemowląt z powodu matczynej terapii komórkami CAR-T, karmienie piersią powinno zostać przerwane. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
6. Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu naukowym.
7. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją, z którego pacjent nie w pełni wyzdrowiał, według oceny badacza.
8. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z powodu białaczki lub chłoniaka, w tym chłoniaka opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wywiadem zajęcia OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych muszą być w udokumentowanej remisji, określonej przez ocenę płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), przez co najmniej 90 dni przed rekrutacją.
9. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ≤ 5 lat przed rekrutacją do badania, z wyjątkiem tych uważanych za odpowiednio leczonych bez dowodów choroby lub objawów i/lub nie wymagających terapii podczas badania (np. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy, lub rak prostaty niskiego stopnia z wynikiem Gleasona ≤ 6).
10. Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadoponowa czaszki. Uwaga: Pacjenci z przerzutami do mózgu lub chorobą nadoponową czaszki odpowiednio leczoną radioterapią i/lub chirurgicznie i stabilną przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badawczego będą uprawnieni do badania. Uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie otrzymywać leczenia kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki leczenia badawczego.

11. Obecne dowody na istotną niekontrolowaną chorobę współistniejącą, w tym, ale nie ograniczającą się do, następujących stanów:

    • Niewydolność serca III lub IV klasy według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
    • Wydłużenie odstępu QTc zdefiniowane jako QTcF > 500 ms.
    • Znany wrodzony zespół długiego QT.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 45%.
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako ≥ 140/90 mmHg ocenione na podstawie średniej z trzech kolejnych pomiarów ciśnienia krwi wykonanych w ciągu 10 minut.
    • Każdy inny stan, który według oceny badacza przeciwwskazuje udział uczestnika w badaniu klinicznym ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa lub problemy z przestrzeganiem procedur badania klinicznego (np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niemożność połknięcia leku [uczestnicy nie mogą otrzymywać leku przez zgłębnik], problemy społeczne/psychologiczne itp.).