Denna kliniska prövning är en enarms, icke-randomiserad pilotstudie för att fastställa säkerheten av att administrera autologa anti-C19-celler (ARI-0001) och genomförbarheten av lokal CAR-T-cellproduktion hos patienter över 18 år med återfallande/refraktära (R/R) CD19+ hematologiska maligniteter, inklusive R (ACITAC-001)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare (män och kvinnor) ≥ 18 och ≥ 80 år.
2. Deltagare som kan förstå och frivilligt underteckna informerade samtyckesformulär (förscreening- och studieformulär) före någon studie-relaterad utvärdering eller procedur, och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
3. CD19+ hematologisk malignitet med histologiskt dokumenterad diagnos.
4. Inklusionskriterier enligt typen av CD19+ hematologisk malignitet mätbar med 2014 Lugano-kriterierna (NHL) eller IWCLL-kriterierna (CLL) eller EWALL-kriterierna (ALL).
5. B-cellsförstadie akut lymfoblastisk leukemi (B-ALL recidiv/refraktär (R/R)): Andra linjens eller senare recidiv (inklusive patienter med tidigare blinatumomab-användning), andra linjens eller senare icke-kandidat för allogen transplantation, eller recidiv efter allogen transplantation.
6. För patientinklusion måste sjukdomen ha progresserat efter det sista regimen eller patienten måste inte ha uppnått partiell eller komplett remission med det sista regimen, definierad av närvaro av minst 5% blaster i benmärg eller perifert blod i en utvärdering bekräftad med flödescytometri eller immunhistokemi minst 2 veckor före rekrytering (förscreeningbesök).
7. Bedömningen av icke-kandidatur för allogen transplantation kommer att baseras på funktionell status, komorbiditeter och persistens. Minimal residual sjukdom (MRD) eller brist på donor.
8. Recidiv/refraktär diffus stor B-cellslymfom (DLBCL) och hög grad lymfom (R/R): Refraktär mot första linjens behandling eller recidiv inom de första 12 månaderna efter avslutad första linjens kemoimmunterapi, inklusive en anti-CD20 monoklonal antikropp, icke-kandidat för autolog transplantation; eller refraktär efter två eller fler linjer systemisk terapi; i andra (eller högre) recidiv efter autolog transplantation; grad 3b follikulärt lymfom eller transformerat till recidiv eller refraktärt stor B-cellslymfom efter minst en linje standardbehandling.
9. Symptomatiskt recidiv/refraktärt follikulärt lymfom (FL): I tredje linjens terapi (efter minst två behandlingsregimer), inklusive anti-CD20-terapi, och med progressionsfritt intervall mindre än två år; eller i recidiv efter autolog eller allogen transplantation.
10. Recidiv/refraktärt (R/R) mantelcellslymfom, inklusive Bruton's tyrosinkinasinhibitor (BTKi) terapi: I första (eller högre) recidiv, icke-kandidat för autolog eller allogen transplantation; eller i andra (eller högre) recidiv efter autolog eller allogen transplantation.
11. Symptomatisk kronisk lymfatisk leukemi (CLL): Recidiv efter två behandlingsregimer (inklusive BTKi och BCL2 inhibitor i kombination med anti-CD20) och med progressionsfritt intervall mindre än två år (POD24); eller transformation till Richter syndrom, se inklusionskriterier för DLBCL.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionell status ≤ 2.
13. Livsförväntning > 6 månader, som bestäms av huvudprövningsledaren.

14. Tillräcklig organfunktion, definierad som följande parametrar vid besök 2 Urvalskriterier:

    1. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1 000/mm³
    2. Plättantal ≥ 50 000/mm³
    3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionell ULN
    6. Serumkreatinin ≤ 2 x institutionell ULN eller eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Vänsterkammarutstötningsfraktion > 45% som bestäms med ekokardiogram
    8. Lungfunktionstest: FEV1 (tvingad exspiratorisk volym på 1 sekund): ≥ 50% av predikterat och FVC (tvingad vitalkapacitet): ≥ 50% av predikterat värde och FEV1/FVC-kvot: ≥ 0,7 (eller utan signifikant obstruktion) och SpO₂ (syremättnad): ≥ 89% på rumsluft i vila och hemoglobinkorrigerad DLCO: ≥ 70% av predikterat värde.
15. Ha tillräcklig venös åtkomst.

16. Deltagare med reproduktionspotential måste uppfylla följande kriterier:

    1. Negativt graviditetstest 14 dagar före prövningsregistrering och därefter varje månad under prövningens varaktighet, eller bevis på postmenopausal status eller kirurgisk sterilisering.

    2. Postmenopausal status definieras som frånvaro av menstruation i 12 månader utan alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

       • < 50 år: Amenorré i ≥12 månader efter avslut av exogen hormonbehandling; och luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer inom postmenopausalt intervall som definierat av institutionen.
       • ≥ 50 år: Patient med amenorré i 12 månader eller mer efter avslut av all exogen hormonbehandling; eller strålning-inducerad menopause med senaste menstruation mer än 1 år sedan; eller kemoterapi-inducerad menopause med senaste menstruation mer än 1 år sedan.
17. Alla deltagare med reproduktionspotential och de med sexuell partner med reproduktionspotential måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod från start av prövningsterapi till 12 månader efter sista infusiondos. Alternativ för adekvat preventivmedel med misslyckandefrekvens <1% per år inkluderar: bilateral tubarligering/ocklusion; partnervasektomi; intrauterinspiral (IUD) eller hormonellt leveranssystem (IUS); vilket hormonellt preventivmedel (östrogen kombinerat med progesteron eller progesteron ensamt) kombinerat med ägglossningshämning: implanterat, oralt, intravaginalt, transdermalt eller injicerbart; spermiedödande medel med kompatibel barriärmetod (t.ex. pessar, svamp eller kondom). Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder, som kondom och cervikal kapsel) kombineras för att uppnå misslyckandefrekvens <1% per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av spermiedödande medel. Abstinens är acceptabelt endast om det överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermal eller postovulatorisk metod) och utdragning är inte acceptabla preventivmetoder. Om graviditet misstänks eller bekräftas hos en kvinnlig patient eller kvinnlig partner till manlig patient under prövningsdeltagande eller inom 12 månader efter ARI-0001-cellsinfusion måste huvudprövningsledaren informeras omedelbart.
18. Deltagare med tidigare eller upplöst HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade.

*Specifika Inklusionskriterier Före Lymfdepletion*

Följande kriterier måste bekräftas 7 dagar före lymfdepletion:

1. Bekräftelse av framgångsrik CAR-T-cellstillverkning.
2. Inga tecken eller misstanke om infektion.
3. Serumkreatinin ≤ 2 gånger institutionell övre normalgräns (ULN) eller eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Bekräftelse av efterlevnad av utspolningsperioder.
5. Ingen försämring av patientens kliniska status jämfört med initiala berättigandekriterier som, enligt behandlande läkarens åsikt, signifikant ökar risken på grund av lymfdepletionskemoterapi eller utesluter dem från behandling med prövningens CAR-T-cellsterapi.

*Specifika inklusionskriterier före CAR-T-cellsinfusion.*

Deltagare måste uppfylla följande kriterier (Underlåtenhet att uppfylla dessa kriterier kommer att resultera i att den enskilda deltagarens registrering stoppas eller helt avbryts efter CES och huvudprövningsledarens gottfinnande):

1. Inga tecken eller misstanke om infektion.
2. Bekräftelse av efterlevnad av utspolningsperioderna.
3. Ingen försämring av klinisk status jämfört med initiala berättigandekriterier som, enligt behandlande läkarens åsikt, signifikant ökar risken på grund av lymfdepleterande kemoterapi eller utesluter dem från behandling med ARI-0001 CAR-T-terapin i prövningen.

Exklusionskriterier:

Närvaro av något av följande kommer att utesluta deltagaren från prövningsregistrering:

1. Underlåtenhet att följa utspolningsperioderna.
2. Autolog eller allogen stamcellstransplantation eller CAR-T-cellsterapi inom 6 veckor före CAR-T-cellsinfusion.
3. Deltagare med aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Denna definition utesluter deltagare med Hepatit B (känt positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] resultat), latent tuberkulos, Hepatit C eller HIV-seropositivitet.
4. Historia av autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) som krävt immunosuppressiv medicinering inom de senaste 6 månaderna.
5. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna prövning eftersom CAR-T-cellsterapi kan vara associerad med teratogena eller abortframkallande effekter. Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt serumgraviditetstest. På grund av den okända, men potentiella, risken för biverkningar hos spädbarn från matern CAR-T-cellsterapi bör amning avbrytas. Dessa potentiella risker kan även gälla andra läkemedel som används i denna prövning.
6. Deltagande i en annan interventionell forskningsstudie.
7. Större kirurgi inom 4 veckor före registrering från vilken patienten inte helt återhämtat sig, som bedömts av prövningsledaren.
8. Aktivt centralnervsystem (CNS) engagemang på grund av leukemi eller lymfom, inklusive leptomeningealt lymfom. Patienter med historia av CNS eller meningealt engagemang måste vara i dokumenterad remission, som bestämts av cerebrospinalvätskeutvärdering (CSF), i minst 90 dagar före registrering.
9. Diagnos av annan malignitet inom ≤ 5 år före prövningsregistrering, förutom de som anses adekvat behandlade utan tecken på sjukdom eller symptom och/eller inte kräver terapi under prövningen (t.ex. basalcells- eller skivepitelcancer i huden, bröst-, blåsa- eller livmoderhalscancer in situ, eller låggradig prostatacancer med Gleason poäng ≤ 6).
10. Kända hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom. Notering: Patienter med hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom adekvat behandlade med strålbehandling och/eller kirurgi och stabila i minst 4 veckor före första dosen av prövningsbehandling kommer att vara berättigade för prövningen. Deltagare måste vara neurologiskt asymtomatiska och inte få kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för första dosen av prövningsbehandling.

11. Nuvarande tecken på signifikant okontrollerad komorbiditet, inklusive men inte begränsat till följande tillstånd:

    • New York Heart Association Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, allvarliga hjärtarytmier.
    • Stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 3 månader före första dosen.
    • QTc-förlängning definierad som QTcF > 500 ms.
    • Känd medfödd lång QT-syndrom.
    • Vänsterkammarutstötningsfraktion < 45%.
    • Okontrollerad hypertoni, definierad som ≥ 140/90 mmHg som bedömts av genomsnittet av tre på varandra följande blodtrycksmätningar tagna över 10 minuter.
    • Vilket annat tillstånd som helst som, enligt prövningsledarens omdöme, kontraindicerar deltagarens deltagande i den kliniska prövningen på grund av säkerhetsproblem eller problem med efterlevnad av kliniska prövningsprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmåga att svälja medicin [deltagare kan inte få medicinen via sond], sociala/psykologiska problem, etc.).