Este Estudo Clínico é um Ensaio Piloto de Braço Único, Não Randomizado para Determinar a Segurança da Administração de Células Autólogas Anti-C19 (ARI-0001) e a Viabilidade da Produção Local de Células CAR-T em Pacientes com Mais de 18 Anos de Idade com Neoplasias Hematológicas CD19+ Recidivantes/Refratárias (R/R), Incluindo R (ACITAC-001)

Critérios de Inclusão:

1. Participantes (Homens e Mulheres) ≥ 18 e ≤ 80 anos de idade.
2. Participantes capazes de compreender e assinar voluntariamente os formulários de consentimento informado (pré-seleção e do estudo) antes de qualquer avaliação ou procedimento relacionado com o estudo, e capazes de aderir ao calendário de visitas do estudo e a outros requisitos do protocolo.
3. Neoplasia hematológica CD19+ com diagnóstico documentado histologicamente.
4. Critérios de inclusão de acordo com o tipo de neoplasia hematológica CD19+ mensurável pelos critérios de Lugano 2014 (LNH) ou critérios IWCLL (LLC) ou critérios EWALL (LLA).
5. Leucemia linfoblástica aguda de precursor B (LLA-B recidivada/refratária (R/R)): Recidiva de segunda linha ou posterior (incluindo doentes com uso prévio de blinatumomabe), não candidato a transplante alogénico de segunda linha ou posterior, ou recidiva pós-transplante alogénico.
6. Para inclusão do doente, a doença deve ter progredido após o último regime ou o doente não deve ter alcançado remissão parcial ou completa com o último regime, definido pela presença de pelo menos 5% de blastos na medula óssea ou sangue periférico numa avaliação confirmada por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica pelo menos 2 semanas antes do recrutamento (visita de pré-seleção).
7. A consideração de não candidatura para transplante alogénico basear-se-á no estado funcional, comorbilidades e persistência. Doença Residual Mínima (DRM) ou ausência de dador.
8. Linfoma difuso de grandes células B recidivado/refratário (LDGCB) e linfoma de alto grau (R/R): Refratário ao tratamento de primeira linha ou recidivado nos primeiros 12 meses após a conclusão da quimioimunoterapia de primeira linha, incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20, não candidato a transplante autólogo; ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistémica; em segunda (ou superior) recidiva pós-transplante autólogo; linfoma folicular grau 3b ou transformado para linfoma de grandes células B recidivado ou refratário após pelo menos uma linha de tratamento padrão.
9. Linfoma folicular sintomático recidivado/refratário (LF): Em terapia de terceira linha (após pelo menos dois regimes de tratamento), incluindo terapia anti-CD20, e com intervalo livre de progressão inferior a dois anos; ou em recidiva após transplante autólogo ou alogénico.
10. Linfoma do manto recidivado/refratário (R/R), incluindo terapia com inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTKi): Em primeira (ou superior) recidiva, não candidato a transplante autólogo ou alogénico; ou em segunda (ou superior) recidiva após transplante autólogo ou alogénico.
11. Leucemia linfocítica crónica sintomática (LLC): Recidiva após dois regimes de tratamento (incluindo BTKi e inibidor de BCL2 em combinação com anti-CD20) e com intervalo livre de progressão inferior a dois anos (POD24); ou transformação para síndrome de Richter, ver critérios de inclusão para LDGCB.
12. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Expectativa de vida > 6 meses, conforme determinado pelo Investigador Principal.

14. Função orgânica adequada, definida pelos seguintes parâmetros na visita 2 Critérios de seleção:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/mm³
    2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm³
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior normal (LSN) institucional.
    5. AST (TGO)/ALT (TGP) ≤ 3 x o LSN institucional
    6. Creatinina sérica ≤ 2 x o LSN institucional ou TFGe > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 45% determinada por ecocardiograma
    8. Testes de função pulmonar: VEF1 (volume expiratório forçado no 1º segundo): ≥ 50% do previsto e CVF (capacidade vital forçada): ≥ 50% do valor previsto e relação VEF1/CVF: ≥ 0,7 (ou sem obstrução significativa) e SpO2 (saturação de oxigénio): ≥ 89% em ar ambiente em repouso e DLCO corrigida para hemoglobina: ≥ 70% do valor previsto.
15. Ter acesso venoso adequado.

16. Participantes com potencial reprodutivo devem cumprir os seguintes critérios:

    1. Teste de gravidez negativo 14 dias antes da inscrição no ensaio e subsequentemente todos os meses durante a duração do ensaio, ou evidência de estado pós-menopausa ou esterilização cirúrgica.

    2. Estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

       • < 50 anos: Amenorreia por ≥12 meses após descontinuação de tratamentos hormonais exógenos; e níveis de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa pós-menopausa conforme definido pela instituição.
       • ≥ 50 anos: Doente com amenorreia há 12 meses ou mais após descontinuação de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou menopausa induzida por radiação com última menstruação há mais de 1 ano; ou menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há mais de 1 ano.
17. Todos os participantes com potencial reprodutivo e aqueles com parceiro sexual com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz desde o início da terapia do ensaio até 12 meses após a última dose de infusão. Opções de contraceção adequada com taxa de falha <1% por ano incluem: ligadura/oclusão tubária bilateral; vasectomia do parceiro; dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema de libertação hormonal (SIU); qualquer contracetivo hormonal (estrogénio combinado com progesterona ou progesterona sozinha) combinado com inibição da ovulação: implantado, oral, intravaginal, transdérmico ou injetável; espermicida com método de barreira compatível (ex., diafragma, esponja ou preservativos). Alternativamente, dois métodos (ex., dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para alcançar uma taxa de falha <1% por ano. Métodos de barreira devem ser sempre suplementados com o uso de espermicida. Abstinência é aceitável apenas se consistente com o estilo de vida preferido e habitual do doente. Abstinência periódica (ex., calendário, ovulação, sintotérmica ou métodos pós-ovulatórios) e coito interrompido não são métodos contracetivos aceitáveis. Se gravidez for suspeita ou confirmada numa doente ou parceira de um doente durante a participação no ensaio ou dentro de 12 meses da infusão de células ARI-0001, o Investigador Principal deve ser informado imediatamente.
18. Participantes com infeção prévia ou resolvida por VHB (definida como presença de anticorpo anti-core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.

*Critérios de Inclusão Específicos Antes da Depleção Linfática*

Os seguintes critérios devem ser confirmados 7 dias antes da depleção linfática:

1. Confirmação de fabricação bem-sucedida das células CAR-T.
2. Sem evidência ou suspeita de infeção.
3. Creatinina sérica ≤ 2 vezes o limite superior normal (LSN) institucional ou TFGe >30 mL/min/1,73 m².
4. Confirmação do cumprimento dos períodos de washout.
5. Sem agravamento do estado clínico do doente em comparação com os critérios de elegibilidade iniciais que, na opinião do médico tratante, aumenta significativamente o risco devido à quimioterapia de depleção linfática ou os exclui do tratamento com a terapia de células CAR-T do ensaio.

*Critérios de inclusão específicos antes da infusão de células CAR-T.*

Os participantes devem cumprir os seguintes critérios (O não cumprimento destes critérios resultará na interrupção ou suspensão total da inscrição do sujeito individual, a critério do CES e do Investigador Principal):

1. Sem evidência ou suspeita de infeção.
2. Confirmação do cumprimento dos períodos de washout.
3. Sem agravamento do estado clínico em comparação com os critérios de elegibilidade iniciais que, na opinião do médico tratante, aumenta significativamente o risco devido à quimioterapia de depleção linfática ou os exclui do tratamento com a terapia de células CAR-T ARI-0001 no ensaio.

Critérios de Exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá o sujeito da inscrição no ensaio:

1. Incumprimento dos períodos de washout.
2. Transplante de células estaminais autólogo ou alogénico ou terapia com células CAR-T dentro de 6 semanas antes da infusão de células CAR-T.
3. Sujeitos com infeção ativa que requeira tratamento sistémico. Esta definição exclui participantes com Hepatite B (resultado conhecido positivo de antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg]), Tuberculose latente, Hepatite C ou soropositividade para VIH.
4. Histórico de doença autoimune (ex., artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico) que requeira medicação imunossupressora nos últimos 6 meses.
5. Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas deste ensaio porque a terapia com células CAR-T pode estar associada a efeitos teratogénicos ou abortivos. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo. Devido ao risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes da terapia materna com células CAR-T, a amamentação deve ser descontinuada. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste ensaio.
6. Participação noutro estudo de investigação intervencional.
7. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da inscrição da qual o doente não se recuperou totalmente, conforme determinado pelo investigador.
8. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) devido a leucemia ou linfoma, incluindo linfoma leptomeníngeo. Doentes com histórico de envolvimento do SNC ou meníngeo devem estar em remissão documentada, conforme determinado por avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR), há pelo menos 90 dias antes da inscrição.
9. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de ≤ 5 anos antes da inscrição no ensaio, exceto aquelas consideradas adequadamente tratadas sem evidência de doença ou sintomas e/ou que não requeiram terapia durante o ensaio (ex., carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou cancro da próstata de baixo grau com pontuação de Gleason ≤ 6).
10. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural cranial. Nota: Doentes com metástases cerebrais ou doença epidural cranial adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis há pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do ensaio serão elegíveis para o ensaio. Os sujeitos devem estar neurologicamente assintomáticos e não receber tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do ensaio.

11. Evidência atual de comorbilidade significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a, as seguintes condições:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, arritmias cardíacas graves.
    • Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio (EAM), ou outros eventos isquémicos, ou evento tromboembólico (ex., trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
    • Prolongação do QTc definida como QTcF > 500 ms.
    • Síndrome do QT longo congénito conhecida.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%.
    • Hipertensão não controlada, definida como ≥ 140/90 mmHg conforme avaliado pela média de três medições consecutivas de pressão arterial realizadas ao longo de 10 minutos.
    • Qualquer outra condição que, a critério do Investigador, contraindique a participação do sujeito no ensaio clínico devido a preocupações de segurança ou problemas com o cumprimento dos procedimentos do ensaio clínico (ex., infeção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação [os sujeitos não podem receber a medicação através de sonda alimentar], problemas sociais/psicológicos, etc.).