Cet essai clinique est un essai pilote à un seul bras, non randomisé, visant à déterminer l'innocuité de l'administration de cellules anti-C19 autologues (ARI-0001) et la faisabilité de la production locale de cellules CAR-T chez des patients de plus de 18 ans atteints de tumeurs malignes hématologiques CD19+ en rechute/réfractaires (R/R), y compris R (ACITAC-001)

Critères d'inclusion :

1. Participants (hommes et femmes) âgés de ≥ 18 et ≤ 80 ans.
2. Participants capables de comprendre et de signer volontairement les formulaires de consentement éclairé (formulaires de présélection et d'étude) avant toute évaluation ou procédure liée à l'étude, et capables de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
3. Maladie hématologique CD19+ avec un diagnostic documenté histologiquement.
4. Critères d'inclusion selon le type de maladie hématologique CD19+ mesurable par les critères de Lugano 2014 (LNH) ou les critères IWCLL (LLC) ou les critères EWALL (LAL).
5. Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL-B rechutée/réfractaire (R/R)) : rechute de deuxième ligne ou ultérieure (y compris les patients ayant déjà utilisé du blinatumumab), non-candidat à une transplantation allogénique de deuxième ligne ou ultérieure, ou rechute après transplantation allogénique.
6. Pour l'inclusion du patient, la maladie doit avoir progressé après le dernier régime ou le patient ne doit pas avoir atteint une rémission partielle ou complète avec le dernier régime, définie par la présence d'au moins 5% de blastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique lors d'une évaluation confirmée par cytométrie en flux ou immunohistochimie au moins 2 semaines avant le recrutement (visite de présélection).
7. La considération de non-candidature à une transplantation allogénique sera basée sur l'état fonctionnel, les comorbidités et la persistance. Maladie résiduelle minimale (MRD) ou absence de donneur.
8. Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) rechuté/réfractaire et lymphome de haut grade (R/R) : réfractaire au traitement de première ligne ou rechute dans les 12 premiers mois après l'achèvement d'une chimiothérapie-immunothérapie de première ligne, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20, non candidat à une transplantation autologue ; ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique ; en deuxième rechute (ou plus) après transplantation autologue ; lymphome folliculaire de grade 3b ou transformé en lymphome à grandes cellules B rechuté ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard.
9. Lymphome folliculaire (LF) symptomatique rechuté/réfractaire : en troisième ligne de traitement (après au moins deux régimes thérapeutiques), incluant un traitement anti-CD20, et avec un intervalle sans progression inférieur à deux ans ; ou en rechute après transplantation autologue ou allogénique.
10. Lymphome du manteau rechuté/réfractaire (R/R), incluant un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) : en première rechute (ou plus), non candidat à une transplantation autologue ou allogénique ; ou en deuxième rechute (ou plus) après transplantation autologue ou allogénique.
11. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) symptomatique : rechute après deux régimes thérapeutiques (incluant BTKi et inhibiteur de BCL2 en combinaison avec anti-CD20) et avec un intervalle sans progression inférieur à deux ans (POD24) ; ou transformation en syndrome de Richter, voir critères d'inclusion pour LDGCB.
12. Statut fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Espérance de vie > 6 mois, déterminée par l'investigateur principal.

14. Fonction organique adéquate, définie par les paramètres suivants lors de la visite 2 critères de sélection :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm³
    2. Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm³
    3. Hémoglobine ≥ 10 g/dL
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (ULN) institutionnelle.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x l'ULN institutionnelle
    6. Créatinine sérique ≤ 2 x l'ULN institutionnelle ou DFGe > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 45 % déterminée par échocardiogramme
    8. Tests de fonction pulmonaire : VEMS (volume expiratoire maximal en 1 seconde) : ≥ 50 % de la valeur prédite et CVF (capacité vitale forcée) : ≥ 50 % de la valeur prédite et rapport VEMS/CVF : ≥ 0,7 (ou sans obstruction significative) et SpO2 (saturation en oxygène) : ≥ 89 % à l'air ambiant au repos et DLCO corrigée de l'hémoglobine : ≥ 70 % de la valeur prédite.
15. Disposer d'un accès veineux adéquat.

16. Les participants en âge de procréer doivent répondre aux critères suivants :

    1. Test de grossesse négatif 14 jours avant l'inclusion dans l'essai et ensuite chaque mois pendant la durée de l'essai, ou preuve d'un état post-ménopausique ou d'une stérilisation chirurgicale.

    2. L'état post-ménopausique est défini comme l'absence de menstruations pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

       • < 50 ans : aménorrhée pendant ≥12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; et niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette post-ménopausique définie par l'institution.
       • ≥ 50 ans : patiente avec aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; ou ménopause induite par radiothérapie avec dernières règles il y a plus d'un an ; ou ménopause induite par chimiothérapie avec dernières règles il y a plus d'un an.
17. Tous les participants en âge de procréer et ceux ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace du début du traitement de l'essai jusqu'à 12 mois après la dernière dose de perfusion. Les options de contraception adéquate avec un taux d'échec <1 % par an incluent : ligature/occlusion tubaire bilatérale ; vasectomie du partenaire ; dispositif intra-utérin (DIU) ou système de délivrance hormonale (SIU) ; tout contraceptif hormonal (œstrogène combiné avec progestérone ou progestérone seule) combiné avec inhibition de l'ovulation : implanté, oral, intravaginal, transdermique ou injectable ; spermicide avec une méthode barrière compatible (par exemple, diaphragme, éponge ou préservatifs). Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes barrières, telles qu'un préservatif et un diaphragme) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation de spermicide. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermique ou méthodes post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables. Si une grossesse est suspectée ou confirmée chez une patiente ou la partenaire féminine d'un patient masculin pendant la participation à l'essai ou dans les 12 mois suivant la perfusion de cellules ARI-0001, l'investigateur principal doit être informé immédiatement.
18. Les participants avec une infection par le VHB antérieure ou résolue (définie par la présence d'anticorps anti-core du virus de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles.

*Critères d'inclusion spécifiques avant la déplétion lymphocytaire*

Les critères suivants doivent être confirmés 7 jours avant la déplétion lymphocytaire :

1. Confirmation de la fabrication réussie des cellules CAR-T.
2. Aucune preuve ou suspicion d'infection.
3. Créatinine sérique ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (ULN) institutionnelle ou DFGe >30 mL/min/1,73 m².
4. Confirmation du respect des périodes de washout.
5. Aucune détérioration de l'état clinique du patient par rapport aux critères d'éligibilité initiaux qui, selon l'avis du médecin traitant, augmente significativement le risque dû à la chimiothérapie de déplétion lymphocytaire ou l'exclut du traitement par la thérapie cellulaire CAR-T de l'essai.

*Critères d'inclusion spécifiques avant la perfusion de cellules CAR-T.*

Les participants doivent répondre aux critères suivants (le non-respect de ces critères entraînera l'arrêt ou la suspension totale de l'inclusion du sujet individuel à la discrétion du CES et de l'investigateur principal) :

1. Aucune preuve ou suspicion d'infection.
2. Confirmation du respect des périodes de washout.
3. Aucune détérioration de l'état clinique par rapport aux critères d'éligibilité initiaux qui, selon l'avis du médecin traitant, augmente significativement le risque dû à la chimiothérapie lymphodéplétive ou exclut du traitement par la thérapie CAR-T ARI-0001 dans l'essai.

Critères d'exclusion :

La présence de l'un des éléments suivants exclura le sujet de l'inclusion dans l'essai :

1. Non-respect des périodes de washout.
2. Transplantation de cellules souches autologues ou allogéniques ou thérapie cellulaire CAR-T dans les 6 semaines précédant la perfusion de cellules CAR-T.
3. Sujets avec une infection active nécessitant un traitement systémique. Cette définition exclut les participants avec une hépatite B (résultat connu positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]), tuberculose latente, hépatite C ou séropositivité au VIH.
4. Antécédent de maladie auto-immune (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique) nécessitant un traitement immunosuppresseur au cours des 6 derniers mois.
5. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cet essai car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à des effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. En raison du risque inconnu, mais potentiel, d'événements indésirables chez les nourrissons dus à la thérapie cellulaire CAR-T maternelle, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cet essai.
6. Participation à une autre étude de recherche interventionnelle.
7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion dont le patient ne s'est pas complètement rétabli, selon l'appréciation de l'investigateur.
8. Atteinte active du système nerveux central (SNC) due à une leucémie ou un lymphome, y compris un lymphome leptoméningé. Les patients avec des antécédents d'atteinte du SNC ou méningée doivent être en rémission documentée, déterminée par évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR), pendant au moins 90 jours avant l'inclusion.
9. Diagnostic d'une autre malignité dans les ≤ 5 ans avant l'inclusion dans l'essai, à l'exception de celles considérées comme adéquatement traitées sans preuve de maladie ou symptômes et/ou ne nécessitant pas de traitement pendant l'essai (par exemple, cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus, ou cancer de la prostate de bas grade avec un score de Gleason ≤ 6).
10. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne. Remarque : les patients avec des métastases cérébrales ou une maladie épidurale crânienne adéquatement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'essai seront éligibles pour l'essai. Les sujets doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et ne pas recevoir de traitement par corticostéroïdes au moment de la première dose du traitement de l'essai.

11. Preuve actuelle d'une comorbidité significative non contrôlée, incluant, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, angine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IDM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose.
    • Prolongation de l'intervalle QTc définie comme QTcF > 500 ms.
    • Syndrome du QT long congénital connu.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 %.
    • Hypertension non contrôlée, définie comme ≥ 140/90 mmHg évaluée par la moyenne de trois mesures de tension artérielle consécutives prises sur 10 minutes.
    • Toute autre condition qui, selon le jugement de l'Investigateur, contre-indique la participation du sujet à l'essai clinique en raison de préoccupations de sécurité ou de problèmes de conformité aux procédures de l'essai clinique (par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler les médicaments [les sujets ne peuvent pas recevoir le médicament via une sonde d'alimentation], problèmes sociaux/psychologiques, etc.).