Denne kliniske studien er en enarms, ikke-randomisert pilotstudie for å fastslå sikkerheten ved administrering av autologe anti-C19-celler (ARI-0001) og muligheten for lokal CAR-T-celleproduksjon hos pasienter over 18 år med tilbakevendende/refraktære (R/R) CD19+ hematologiske maligniteter, inkludert R (ACITAC-001)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere (menn og kvinner) ≥ 18 og ≥ 80 år.
2. Deltakere som er i stand til å forstå og frivillig signere informert samtykke-skjemaer (pre-screening og studie-skjemaer) før noen studie-relaterte evalueringer eller prosedyrer, og som kan følge studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
3. CD19+ hematologisk malignitet med en histologisk dokumentert diagnose.
4. Inklusjonskriterier i henhold til typen CD19+ hematologisk malignitet som kan måles med 2014 Lugano-kriteriene (NHL), IWCLL-kriteriene (CLL) eller EWALL-kriteriene (ALL).
5. B-celle forløper akutt lymfatisk leukemi (B-ALL relapserte/refraktære (R/R)): Annenlinje eller senere tilbakefall (inkludert pasienter med tidligere bruk av blinatumumab), annenlinje eller senere ikke-kandidat for allogen transplantasjon, eller tilbakefall etter allogen transplantasjon.
6. For pasientinkludering må sykdommen ha progrediert etter siste behandlingsregime, eller pasienten må ikke ha oppnådd delvis eller full remisjon med siste regime, definert ved tilstedeværelse av minst 5% blaster i benmarg eller perifert blod i en evaluering bekreftet med flowcytometri eller immunhistokjemi minst 2 uker før rekruttering (pre-screening besøk).
7. Vurderingen av ikke-kandidat for allogen transplantasjon vil være basert på funksjonell status, komorbiditeter og persistens. Minimal rest-sykdom (MRD) eller mangel på donor.
8. Relapserte/refraktære diffust stor B-celle lymfom (DLBCL) og høggrads lymfom (R/R): Refraktær mot første linje behandling eller tilbakefall innen de første 12 månedene etter fullført første linje kjemoinmunterapi, inkludert en anti-CD20 monoklonal antistoff, ikke kandidat for autolog transplantasjon; eller refraktær etter to eller flere linjer systemisk terapi; i andre (eller høyere) tilbakefall etter autolog transplantasjon; grad 3b follikulært lymfom eller transformert til relapserte eller refraktære stor B-celle lymfom etter minst en linje standardbehandling.
9. Symptomatisk relapserte/refraktære follikulært lymfom (FL): I tredjelinje terapi (etter minst to behandlingsregimer), inkludert anti-CD20 terapi, og med en progresjonsfri intervall på mindre enn to år; eller i tilbakefall etter autolog eller allogen transplantasjon.
10. Relapserte/refraktære (R/R) mantlecelle lymfom, inkludert Brutons tyrosinkinasehemmer (BTKi) terapi: I første (eller høyere) tilbakefall, ikke kandidat for autolog eller allogen transplantasjon; eller i andre (eller høyere) tilbakefall etter autolog eller allogen transplantasjon.
11. Symptomatisk kronisk lymfatisk leukemi (CLL): Tilbakefall etter to behandlingsregimer (inkludert BTKi og BCL2-hemmer i kombinasjon med anti-CD20) og med en progresjonsfri intervall på mindre enn to år (POD24); eller transformasjon til Richter syndrom, se inklusjonskriterier for DLBCL.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonell status ≤ 2.
13. Forventet levetid > 6 måneder, som fastsatt av hovedforskeren.

14. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som følgende parametere ved besøk 2 utvalgskriterier:

    1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 000/mm³
    2. Blodplateantall ≥ 50 000/mm³
    3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institusjonell ULN
    6. Serum kreatinin ≤ 2 x institusjonell ULN eller eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 45% som bestemt ved ekkokardiogram
    8. Lungefunksjonstester: FEV1 (tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund): ≥ 50% av predikert og FVC (tvungen vitalkapasitet): ≥ 50% av predikert verdi og FEV1/FVC-forhold: ≥ 0,7 (eller uten signifikant obstruksjon) og SpO₂ (oksygenmetning): ≥ 89% på romluft i hvile og hemoglobin-korrigert DLCO: ≥ 70% av predikert verdi.
15. Ha tilstrekkelig venetilgang.

16. Deltakere med reproduktivt potensial må oppfylle følgende kriterier:

    1. Negativ graviditetstest 14 dager før studiestart og deretter hver måned gjennom hele studien, eller bevis på postmenopausal status eller kirurgisk sterilisering.

    2. Postmenopausal status er definert som fravær av menstruasjon i 12 måneder uten alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

       • < 50 år: Amenoré i ≥12 måneder etter opphør av eksogen hormonbehandling; og luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer innenfor postmenopausal område som definert av institusjonen.
       • ≥ 50 år: Pasient med amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av all eksogen hormonbehandling; eller stråling-indusert menopause med siste menstruasjon mer enn 1 år siden; eller kjemoterapi-indusert menopause med siste menstruasjon mer enn 1 år siden.
17. Alle deltakere med reproduktivt potensial og de med en seksuell partner med reproduktivt potensial må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra start av studieterapi til 12 måneder etter siste infusjonsdose. Alternativer for tilstrekkelig prevensjon med en feilrate <1% per år inkluderer: bilateral tubal ligasjon/okklusjon; partner vasektomi; spiral (IUD) eller hormonalt leveransesystem (IUS); ethvert hormonelt prevensjonsmiddel (østrogen kombinert med progesteron eller progesteron alene) kombinert med eggløsningshemming: implantat, oral, intravaginal, transdermal eller injiserbar; spermiedrepende middel med en kompatibel barriere-metode (f.eks. pessar, svamp eller kondomer). Alternativt kan to metoder (f.eks. to barriere-metoder, som kondom og livmorhalshette) kombineres for å oppnå en feilrate <1% per år. Barriere-metoder må alltid suppleres med bruk av spermiedrepende middel. Abstinens er akseptabelt kun hvis det er i samsvar med pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermal eller post-ovulatoriske metoder) og uttrekking er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis graviditet mistenkes eller bekreftes hos en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner av en mannlig pasient under studieopphold eller innen 12 måneder etter ARI-0001-celleinfusjon, må hovedforskeren varsles umiddelbart.
18. Deltakere med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerne-antistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert.

*Spesifikke inklusjonskriterier før lymfdepletering*

Følgende kriterier må bekreftes 7 dager før lymfdepletering:

1. Bekreftelse av vellykket CAR-T-celleproduksjon.
2. Ingen tegn eller mistanke om infeksjon.
3. Serum kreatinin ≤ 2 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Bekreftelse av overholdelse av utvaskingsperioder.
5. Ingen forverring av pasientens kliniske status sammenlignet med de opprinnelige kvalifikasjonskriteriene som, etter behandlende leges mening, øker risikoen betydelig på grunn av lymfdepleterende kjemoterapi eller utelukker dem fra behandling med studiens CAR-T-celleterapi.

*Spesifikke inklusjonskriterier før CAR-T-celleinfusjon.*

1. Ingen tegn eller mistanke om infeksjon.
2. Bekreftelse av overholdelse av utvaskingsperiodene.
3. Ingen forverring av klinisk status sammenlignet med de opprinnelige kvalifikasjonskriteriene som, etter behandlende leges mening, øker risikoen betydelig på grunn av lymfdepleterende kjemoterapi eller utelukker dem fra behandling med ARI-0001 CAR-T-terapien i studien.

Eksklusjonskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere subjektet fra studieinkludering:

1. Manglende overholdelse av utvaskingsperiodene.
2. Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon eller CAR-T-celleterapi innen 6 uker før CAR-T-celleinfusjon.
3. Subjekter med en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Denne definisjonen ekskluderer deltakere med hepatitt B (kjent positivt hepatitt B overflateantigen [HBsAg] resultat), latent tuberkulose, hepatitt C eller HIV seropositivitet.
4. Historie med autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus) som krever immunosuppressiv medisinering innen de siste 6 månedene.
5. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi CAR-T-celleterapi kan være assosiert med teratogene eller abortive effekter. Kvinner med barnfødende potensial må ha en negativ serum graviditetstest. På grunn av den ukjente, men potensielle, risikoen for bivirkninger hos spedbarn fra mors CAR-T-celleterapi, bør amming avsluttes. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler brukt i denne studien.
6. Deltakelse i en annen intervensjonell forskningsstudie.
7. Større kirurgi innen 4 uker før inkludering som pasienten ikke har fullt ut kommet seg fra, etter forskerens vurdering.
8. Aktiv sentralnervesystem (CNS) involvering på grunn av leukemi eller lymfom, inkludert leptomeningealt lymfom. Pasienter med historie om CNS eller meningeal involvering må være i dokumentert remisjon, som fastsatt ved cerebrospinalvæske (CSF) evaluering, i minst 90 dager før inkludering.
9. Diagnose av annen malignitet innen ≤ 5 år før studieinkludering, unntatt de som anses som tilstrekkelig behandlet uten tegn på sykdom eller symptomer og/eller ikke krever terapi under studien (f.eks. basalcelle- eller spinalecelle hudkreft, carcinoma in situ i bryst, blære eller livmorhals, eller lavgradig prostatakreft med Gleason score ≤ 6).
10. Kjente hjernemetastaser eller kraniale epidurale sykdom. Merk: Pasienter med hjernemetastaser eller kraniale epidurale sykdom tilstrekkelig behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi og stabile i minst 4 uker før første dose av studiebehandling vil være kvalifisert for studien. Subjekter må være nevrologisk asymptomatiske og ikke motta kortikosteroidbehandling ved første dose av studiebehandling.

11. Nåværende bevis på betydelig ukontrollert komorbiditet, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    • New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsuffisiens, ustabil angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser.
    • Hjerneslag (inkludert transitorisk iskemisk attack [TIA]), hjerteinfarkt (MI), eller andre iskemiske hendelser, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 3 måneder før første dose.
    • QTc-forlengelse definert som QTcF > 500 ms.
    • Kjent medfødt langt QT-syndrom.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45%.
    • Ukontrollert hypertensjon, definert som ≥ 140/90 mmHg som vurdert ved gjennomsnittet av tre påfølgende blodtrykksmålinger tatt over 10 minutter.
    • Enhver annen tilstand som, etter forskerens skjønn, kontraindikerer subjektets deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetsbekymringer eller problemer med overholdelse av kliniske studioprosedyrer (f.eks. infeksjon/inflammasjon, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner [subjekter kan ikke motta medisinen via ernæringssonde], sosiale/psykologiske problemer, etc.).