Это клиническое исследование представляет собой однорукое, нерандомизированное пилотное испытание для определения безопасности введения аутологичных анти-C19 клеток (ARI-0001) и возможности локального производства CAR-T клеток у пациентов старше 18 лет с рецидивирующими/рефрактерными (R/R) CD19+ гематологическими злокачественными новообразованиями, включая R (ACITAC-001)

Критерии включения:

1. Участники (мужчины и женщины) в возрасте ≥ 18 и ≤ 80 лет.
2. Участники, способные понимать и добровольно подписывать формы информированного согласия (предварительный скрининг и исследовательские формы) до проведения любых связанных с исследованием оценок или процедур, а также способные соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.
3. CD19+ гематологическое злокачественное новообразование с гистологически подтвержденным диагнозом.
4. Критерии включения в соответствии с типом CD19+ гематологического злокачественного новообразования, измеримые по критериям Лугано 2014 года (НХЛ), критериям IWCLL (ХЛЛ) или критериям EWALL (ОЛЛ).
5. Острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников B-лимфоцитов (B-ОЛЛ рецидивирующий/рефрактерный (Р/Р)): Рецидив второй линии или более поздний (включая пациентов с предшествующим применением блинатумомаба), пациенты, не являющиеся кандидатами на аллогенную трансплантацию второй линии или более поздней, или рецидив после аллогенной трансплантации.
6. Для включения пациента заболевание должно прогрессировать после последней схемы лечения, или пациент не должен достичь частичной или полной ремиссии при последней схеме лечения, что определяется наличием не менее 5% бластов в костном мозге или периферической крови при оценке, подтвержденной проточной цитометрией или иммуногистохимией не менее чем за 2 недели до включения (визит предварительного скрининга).
7. Рассмотрение непригодности для аллогенной трансплантации будет основываться на функциональном статусе, сопутствующих заболеваниях и персистенции. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) или отсутствие донора.
8. Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДККЛ) и лимфома высокой степени злокачественности (Р/Р): Рефрактерная к терапии первой линии или рецидив в течение первых 12 месяцев после завершения первой линии химиоиммунотерапии, включающей анти-CD20 моноклональное антитело, не являющаяся кандидатом для аутологичной трансплантации; или рефрактерная после двух или более линий системной терапии; при втором (или более) рецидиве после аутологичной трансплантации; фолликулярная лимфома 3b степени или трансформировавшаяся в рецидивирующую или рефрактерную крупноклеточную B-клеточную лимфому после как минимум одной линии стандартного лечения.
9. Симптоматическая рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома (ФЛ): При терапии третьей линии (после как минимум двух режимов лечения), включая анти-CD20 терапию, и с интервалом без прогрессирования менее двух лет; или при рецидиве после аутологичной или аллогенной трансплантации.
10. Рецидивирующая/рефрактерная (Р/Р) мантийноклеточная лимфома, включая терапию ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTKi): При первом (или более) рецидиве, не являющаяся кандидатом для аутологичной или аллогенной трансплантации; или при втором (или более) рецидиве после аутологичной или аллогенной трансплантации.
11. Симптоматический хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): Рецидив после двух режимов лечения (включая BTKi и ингибитор BCL2 в комбинации с анти-CD20) и с интервалом без прогрессирования менее двух лет (POD24); или трансформация в синдром Рихтера, см. критерии включения для ДККЛ.
12. Функциональный статус по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) ≤ 2.
13. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев, по определению главного исследователя.

14. Адекватная функция органов, определяемая следующими параметрами на визите 2 Критерии отбора:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,000/мм³
    2. Количество тромбоцитов ≥ 50,000/мм³
    3. Гемоглобин ≥ 10 г/дл
    4. Общий билирубин ≤ 1.5 x верхней границы нормы (ВГН) учреждения.
    5. АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤ 3 x ВГН учреждения
    6. Креатинин сыворотки ≤ 2 x ВГН учреждения или рСКФ > 30 мл/мин/1.73 м²
    7. Фракция выброса левого желудочка > 45%, определенная с помощью эхокардиограммы
    8. Исследование функции легких: ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду): ≥ 50% от прогнозируемого и ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких): ≥ 50% от прогнозируемого значения и соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ: ≥ 0.7 (или без значимой обструкции) и SpO2 (сатурация кислорода): ≥ 89% на комнатном воздухе в покое и скорректированный по гемоглобину DLCO: ≥ 70% от прогнозируемого значения.
15. Иметь адекватный венозный доступ.

16. Участники с репродуктивным потенциалом должны соответствовать следующим критериям:

    1. Отрицательный тест на беременность за 14 дней до включения в исследование и впоследствии каждый месяц в течение исследования, или доказательства постменопаузального статуса или хирургической стерилизации.

    2. Постменопаузальный статус определяется как отсутствие менструации в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

       • < 50 лет: Аменорея в течение ≥12 месяцев после прекращения экзогенной гормональной терапии; и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах постменопаузального диапазона, определенного учреждением.
       • ≥ 50 лет: Пациент с аменореей в течение 12 месяцев или более после прекращения всей экзогенной гормональной терапии; или менопауза, вызванная облучением, с последней менструацией более 1 года назад; или менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией более 1 года назад.
17. Все участники с репродуктивным потенциалом и те, у кого есть половой партнер с репродуктивным потенциалом, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала терапии в исследовании до 12 месяцев после последней инфузионной дозы. Варианты адекватной контрацепции с частотой неудач <1% в год включают: двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб; вазэктомию у партнера; внутриматочную спираль (ВМС) или гормональную систему доставки (ВМС); любой гормональный контрацептив (эстроген в комбинации с прогестероном или только прогестерон) в сочетании с ингибированием овуляции: имплантированный, пероральный, интравагинальный, трансдермальный или инъекционный; спермицид с совместимым барьерным методом (например, диафрагма, губка или презервативы). Альтернативно, два метода (например, два барьерных метода, такие как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач <1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться использованием спермицида. Воздержание приемлемо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции. Если во время участия в исследовании или в течение 12 месяцев после инфузии клеток ARI-0001 возникает подозрение или подтверждается беременность у пациентки или у партнерши пациента мужского пола, главный исследователь должен быть немедленно проинформирован.
18. Участники с предшествующей или разрешившейся инфекцией HBV (определяется как наличие антител к ядерному антигену гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.

*Специфические критерии включения перед лимфодеплецией*

Следующие критерии должны быть подтверждены за 7 дней до лимфодеплеции:

1. Подтверждение успешного изготовления CAR-T клеток.
2. Отсутствие признаков или подозрения на инфекцию.
3. Креатинин сыворотки ≤ 2 раза верхней границы нормы (ВГН) учреждения или рСКФ >30 мл/мин/1.73 м².
4. Подтверждение соблюдения периодов отмывки.
5. Отсутствие ухудшения клинического статуса пациента по сравнению с первоначальными критериями включения, которое, по мнению лечащего врача, значительно увеличивает риск из-за химиотерапии лимфодеплеции или исключает их из лечения исследуемой CAR-T клеточной терапией.

*Специфические критерии включения перед инфузией CAR-T клеток.*

Участники должны соответствовать следующим критериям (Несоответствие этим критериям приведет к приостановке или полному прекращению включения отдельного субъекта по усмотрению КЭС и главного исследователя):

1. Отсутствие признаков или подозрения на инфекцию.
2. Подтверждение соблюдения периодов отмывки.
3. Отсутствие ухудшения клинического статуса по сравнению с первоначальными критериями включения, которое, по мнению лечащего врача, значительно увеличивает риск из-за лимфодеплеционной химиотерапии или исключает их из лечения исследуемой CAR-T терапией ARI-0001.

Критерии исключения:

Наличие любого из следующих условий исключает субъекта из включения в исследование:

1. Несоблюдение периодов отмывки.
2. Аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток или CAR-T клеточная терапия в течение 6 недель до инфузии CAR-T клеток.
3. Субъекты с активной инфекцией, требующей системного лечения. Это определение исключает участников с гепатитом B (известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]), латентным туберкулезом, гепатитом C или серопозитивностью к ВИЧ.
4. Анамнез аутоиммунного заболевания (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), требующего приема иммуносупрессивных препаратов в течение последних 6 месяцев.
5. Беременные или кормящие женщины исключаются из этого исследования, поскольку CAR-T клеточная терапия может быть связана с тератогенными или абортивными эффектами. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Из-за неизвестного, но потенциального риска неблагоприятных событий у младенцев от материнской CAR-T клеточной терапии грудное вскармливание должно быть прекращено. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
6. Участие в другом интервенционном исследовании.
7. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения, от которого пациент не полностью восстановился, по определению исследователя.
8. Активное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) вследствие лейкемии или лимфомы, включая лептоменингеальную лимфому. Пациенты с анамнезом вовлечения ЦНС или мозговых оболочек должны находиться в документированной ремиссии, определенной по оценке спинномозговой жидкости (СМЖ), в течение как минимум 90 дней до включения.
9. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение ≤ 5 лет до включения в исследование, за исключением тех, которые считаются адекватно пролеченными без признаков заболевания или симптомов и/или не требующих терапии во время исследования (например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки, или рак простаты низкой степени злокачественности со шкалой Глисона ≤ 6).
10. Известные метастазы в головной мозг или краниальная эпидуральная болезнь. Примечание: Пациенты с метастазами в головной мозг или краниальной эпидуральной болезнью, адекватно пролеченными с помощью лучевой терапии и/или хирургии и стабильными в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, будут иметь право на участие в исследовании. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечение кортикостероидами на момент введения первой дозы исследуемого лечения.

11. Текущие признаки значительной неконтролируемой сопутствующей патологии, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

    • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические события, или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 3 месяцев до первой дозы.
    • Удлинение интервала QTc, определяемое как QTcF > 500 мс.
    • Известный врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    • Фракция выброса левого желудочка < 45%.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как ≥ 140/90 мм рт.ст. по среднему значению трех последовательных измерений артериального давления, проведенных в течение 10 минут.
    • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие субъекта в клиническом исследовании из-за проблем безопасности или проблем с соблюдением процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство [субъекты не могут получать лекарство через зонд для кормления], социальные/психологические проблемы и т.д.).