Deze klinische studie is een eenarmige, niet-gerandomiseerde pilotstudie om de veiligheid te bepalen van het toedienen van autologe anti-C19-cellen (ARI-0001) en de haalbaarheid van lokale CAR-T-celproductie bij patiënten ouder dan 18 jaar met recidiverende/refractaire (R/R) CD19+ hematologische maligniteiten, inclusief R (ACITAC-001)

Insluitingscriteria:

1. Deelnemers (mannen en vrouwen) ≥ 18 en ≥ 80 jaar oud.
2. Deelnemers die in staat zijn om de geïnformeerde toestemmingsformulieren (voorselectie- en studieformulieren) vrijwillig te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan enige studiegerelateerde evaluatie of procedure, en die zich kunnen houden aan het studiebezoekenschema en andere protocolvereisten.
3. CD19+ hematologische maligniteit met een histologisch gedocumenteerde diagnose.
4. Insluitingscriteria volgens het type CD19+ hematologische maligniteit meetbaar volgens de 2014 Lugano-criteria (NHL) of IWCLL-criteria (CLL) of EWALL-criteria (ALL).
5. B-cel precursor acute lymfatische leukemie (B-ALL recidiverend/refractair (R/R)): Tweede-lijns of latere recidief (inclusief patiënten met eerder gebruik van blinatumumab), tweede-lijns of later niet-kandidaat voor allogene transplantatie, of recidief na allogene transplantatie.
6. Voor inclusie van de patiënt moet de ziekte zijn gevorderd na het laatste regime of moet de patiënt geen partiële of volledige remissie hebben bereikt met het laatste regime, gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste 5% blasten in beenmerg of perifeer bloed in een evaluatie bevestigd door flowcytometrie of immunohistochemie ten minste 2 weken voorafgaand aan inclusie (voorselectiebezoek).
7. De overweging van niet-kandidaatschap voor allogene transplantatie zal gebaseerd zijn op functionele status, comorbiditeiten en persistentie. Minimale Residuele Ziekte (MRD) of gebrek aan een donor.
8. Recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en hooggradig lymfoom (R/R): Refractair voor eerstelijnsbehandeling of recidief binnen de eerste 12 maanden na voltooiing van eerstelijns chemo-immunotherapie, inclusief een anti-CD20 monoklonaal antilichaam, geen kandidaat voor autologe transplantatie; of refractair na twee of meer lijnen van systemische therapie; in tweede (of hogere) recidief na autologe transplantatie; graad 3b folliculair lymfoom of getransformeerd naar recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom na ten minste één lijn standaardbehandeling.
9. Symptomatisch recidiverend/refractair folliculair lymfoom (FL): In derdelijnstherapie (na ten minste twee behandelingsregimes), inclusief anti-CD20 therapie, en met een progressievrije interval van minder dan twee jaar; of in recidief na autologe of allogene transplantatie.
10. Recidiverend/refractair (R/R) mantelcellymfoom, inclusief Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi) therapie: In eerste (of hogere) recidief, geen kandidaat voor autologe of allogene transplantatie; of in tweede (of hogere) recidief na autologe of allogene transplantatie.
11. Symptomatische chronische lymfatische leukemie (CLL): Recidief na twee behandelingsregimes (inclusief BTKi en BCL2-remmer in combinatie met anti-CD20) en met een progressievrije interval van minder dan twee jaar (POD24); of transformatie naar Richter-syndroom, zie insluitingscriteria voor DLBCL.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) functionele status ≤ 2.
13. Levensverwachting > 6 maanden, zoals bepaald door de Hoofdonderzoeker.

14. Voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als de volgende parameters bij bezoek 2 Selectiecriteria:

    1. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1.000/mm³
    2. Bloedplaatjesaantal ≥ 50.000/mm³
    3. Hemoglobine ≥ 10 g/dL
    4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x de institutionele ULN
    6. Serumcreatinine ≤ 2 x de institutionele ULN of eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Linker ventrikel ejectiefractie > 45% zoals bepaald door echocardiogram
    8. Longfunctietesten: FEV1 (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde): ≥ 50% van voorspeld en FVC (geforceerde vitale capaciteit): ≥ 50% van voorspelde waarde en FEV1/FVC-ratio: ≥ 0,7 (of zonder significante obstructie) en SpO2 (zuurstofverzadiging): ≥ 89% op kamertemperatuur in rust en hemoglobine-gecorrigeerde DLCO: ≥ 70% van de voorspelde waarde.
15. Voldoende veneuze toegang hebben.

16. Deelnemers met voortplantingspotentieel moeten voldoen aan de volgende criteria:

    1. Negatieve zwangerschapstest 14 dagen voorafgaand aan proefinschrijving en vervolgens elke maand gedurende de proef, of bewijs van postmenopauzale status of chirurgische sterilisatie.

    2. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als de afwezigheid van menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

       • < 50 jaar: Amenorroe voor ≥12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; en luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus binnen het postmenopauzale bereik zoals gedefinieerd door de instelling.
       • ≥ 50 jaar: Patiënt met amenorroe gedurende 12 maanden of meer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; of stralingsgeïnduceerde menopauze met laatste menstruatie meer dan 1 jaar geleden; of chemotherapie-geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie meer dan 1 jaar geleden.
17. Alle deelnemers met voortplantingspotentieel en degenen met een seksuele partner met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de proeftherapie tot 12 maanden na de laatste infusiedosis. Opties voor adequate anticonceptie met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer: bilaterale tubale ligatie/occlusie; partner vasectomie; intra-uterien apparaat (IUD) of hormonaal afgiftesysteem (IUS); elk hormonaal anticonceptiemiddel (oestrogeen gecombineerd met progesteron of alleen progesteron) gecombineerd met ovulatie-remming: geïmplanteerd, oraal, intravaginaal, transdermaal of injecteerbaar; spermicide met een compatibele barrièremethode (bijv. diafragma, spons of condooms). Alternatief kunnen twee methoden (bijv. twee barrièremethoden, zoals een condoom en een cervicaal kapje) worden gecombineerd om een faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van spermicide. Onthouding is alleen acceptabel als dit consistent is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatoire methoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Als zwangerschap wordt vermoed of bevestigd bij een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt tijdens deelname aan de proef of binnen 12 maanden na ARI-0001-celinfusie, moet de Hoofdonderzoeker onmiddellijk worden geïnformeerd.
18. Deelnemers met eerdere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.

*Specifieke Insluitingscriteria Voorafgaand aan Lymfodepletie*

De volgende criteria moeten 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie worden bevestigd:

1. Bevestiging van succesvolle CAR-T-celproductie.
2. Geen bewijs of verdenking van infectie.
3. Serumcreatinine ≤ 2 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Bevestiging van naleving van de uitwasperiodes.
5. Geen verslechtering van de klinische status van de patiënt vergeleken met de initiële geschiktheidscriteria die, naar mening van de behandelend arts, het risico als gevolg van lymfodepletiechemotherapie significant verhoogt of hen uitsluit van behandeling met de proef-CAR-T-celtherapie.

*Specifieke insluitingscriteria voorafgaand aan CAR-T-celinfusie.*

Deelnemers moeten voldoen aan de volgende criteria (Het niet voldoen aan deze criteria zal ertoe leiden dat de inschrijving van het individuele subject wordt gestopt of volledig opgeschort naar goeddunken van de CES en de Hoofdonderzoeker):

1. Geen bewijs of verdenking van infectie.
2. Bevestiging van naleving van de uitwasperiodes.
3. Geen verslechtering van de klinische status vergeleken met de initiële geschiktheidscriteria die, naar mening van de behandelend arts, het risico als gevolg van lymfodepletiechemotherapie significant verhoogt of hen uitsluit van behandeling met de ARI-0001 CAR-T-therapie in de proef.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zal het subject uitsluiten van proefinschrijving:

1. Niet naleven van de uitwasperiodes.
2. Autologe of allogene stamceltransplantatie of CAR-T-celtherapie binnen 6 weken voorafgaand aan CAR-T-celinfusie.
3. Subjecten met een actieve infectie die systemische behandeling vereist. Deze definitie sluit deelnemers met Hepatitis B (bekend positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), latente Tuberculose, Hepatitis C of HIV-seropositiviteit uit.
4. Geschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) die immunosuppressieve medicatie vereiste binnen de afgelopen 6 maanden.
5. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen zijn uitgesloten van deze proef omdat CAR-T-celtherapie geassocieerd kan zijn met teratogene of abortieve effecten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vanwege het onbekende, maar potentiële, risico op bijwerkingen bij zuigelingen door maternale CAR-T-celtherapie, moet borstvoeding worden gestaakt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze proef worden gebruikt.
6. Deelname aan een andere interventionele onderzoeksstudie.
7. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving waarvan de patiënt niet volledig is hersteld, zoals bepaald door de onderzoeker.
8. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) als gevolg van leukemie of lymfoom, inclusief leptomeningeal lymfoom. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS- of meningeale betrokkenheid moeten in gedocumenteerde remissie zijn, zoals bepaald door cerebrospinale vloeistof (CSF) evaluatie, gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan inschrijving.
9. Diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 5 jaar voorafgaand aan proefinschrijving, behalve voor diegenen die als adequaat behandeld worden beschouwd zonder bewijs van ziekte of symptomen en/of geen therapie vereisen tijdens de proef (bijv. basaalcel- of plaveiselcel huidkanker, carcinoma in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, of laaggradige prostaatkanker met een Gleason-score ≤ 6).
10. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte. Opmerking: Patiënten met hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis proefbehandeling komen in aanmerking voor de proef. Subjecten moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen corticosteroïdenbehandeling ondergaan op het moment van de eerste dosis proefbehandeling.

11. Huidig bewijs van significante ongecontroleerde comorbiditeit, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    • New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen, instabiele angina, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    • QTc-verlenging gedefinieerd als QTcF > 500 ms.
    • Bekend congenitaal lang QT-syndroom.
    • Linker ventrikel ejectiefractie < 45%.
    • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als ≥ 140/90 mmHg zoals beoordeeld door het gemiddelde van drie opeenvolgende bloeddrukmetingen genomen over 10 minuten.
    • Elke andere aandoening die, naar oordeel van de Onderzoeker, deelname van het subject aan de klinische proef contrasteert vanwege veiligheidsproblemen of problemen met naleving van klinische proefprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, onvermogen om medicatie in te slikken [subjecten kunnen de medicatie niet via een sonde ontvangen], sociale/psychologische problemen, enz.).