Diese klinische Studie ist eine einarmige, nicht randomisierte Pilotstudie zur Bestimmung der Sicherheit der Verabreichung autologer Anti-C19-Zellen (ARI-0001) und der Machbarkeit der lokalen CAR-T-Zellproduktion bei Patienten über 18 Jahren mit rezidivierten/refraktären (R/R) CD19+ hämatologischen Malignomen, einschließlich R (ACITAC-001)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer (Männer und Frauen) ≥ 18 und ≥ 80 Jahre alt.
2. Teilnehmer, die in der Lage sind, die Einwilligungserklärungen (Voruntersuchungs- und Studienformulare) vor jeder studienbezogenen Bewertung oder Prozedur freiwillig zu verstehen und zu unterzeichnen, und die sich an den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen halten können.
3. CD19+ hämatologische Malignität mit histologisch dokumentierter Diagnose.
4. Einschlusskriterien gemäß der Art der CD19+ hämatologischen Malignität, messbar nach den Lugano-Kriterien 2014 (NHL) oder IWCLL-Kriterien (CLL) oder EWALL-Kriterien (ALL).
5. B-Zell-Vorläufer akute lymphatische Leukämie (B-ALL rezidivierend/refraktär (R/R)): Rezidiv in zweiter oder späterer Linie (einschließlich Patienten mit vorheriger Blinatumomab-Anwendung), Nicht-Kandidat für allogene Transplantation in zweiter oder späterer Linie oder Rezidiv nach allogener Transplantation.
6. Für die Patientenaufnahme muss die Erkrankung nach dem letzten Regime fortgeschritten sein oder der Patient muss mit dem letzten Regime keine partielle oder vollständige Remission erreicht haben, definiert durch das Vorhandensein von mindestens 5% Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut in einer Bewertung, die mindestens 2 Wochen vor der Rekrutierung (Voruntersuchungsbesuch) durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie bestätigt wurde.
7. Die Beurteilung der Nicht-Kandidatur für eine allogene Transplantation basiert auf Funktionsstatus, Komorbiditäten und Persistenz. Minimale Resterkrankung (MRD) oder Fehlen eines Spenders.
8. Rezidivierendes/refraktäres diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochgradiges Lymphom (R/R): Refraktär auf Erstlinienbehandlung oder Rezidiv innerhalb der ersten 12 Monate nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie, einschließlich eines anti-CD20 monoklonalen Antikörpers, kein Kandidat für autologe Transplantation; oder refraktär nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie; in zweitem (oder höherem) Rezidiv nach autologer Transplantation; Grad-3b-Follikuläres Lymphom oder transformiert zu rezidivierendem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach mindestens einer Linie Standardbehandlung.
9. Symptomatisches rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom (FL): In dritter Therapielinie (nach mindestens zwei Behandlungsschemata), einschließlich anti-CD20-Therapie, und mit einem progressionsfreien Intervall von weniger als zwei Jahren; oder Rezidiv nach autologer oder allogener Transplantation.
10. Rezidivierendes/refraktäres (R/R) Mantelzell-Lymphom, einschließlich Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi)-Therapie: In erstem (oder höherem) Rezidiv, kein Kandidat für autologe oder allogene Transplantation; oder in zweitem (oder höherem) Rezidiv nach autologer oder allogener Transplantation.
11. Symptomatische chronische lymphatische Leukämie (CLL): Rezidiv nach zwei Behandlungsschemata (einschließlich BTKi und BCL2-Inhibitor in Kombination mit anti-CD20) und mit einem progressionsfreien Intervall von weniger als zwei Jahren (POD24); oder Transformation zu Richter-Syndrom, siehe Einschlusskriterien für DLBCL.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Funktionsstatus ≤ 2.
13. Lebenserwartung > 6 Monate, wie vom Hauptprüfer bestimmt.

14. Angemessene Organfunktion, definiert als die folgenden Parameter bei Besuch 2 Auswahlkriterien:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³
    2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm³
    3. Hämoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die institutionelle obere Grenze des Normalbereichs (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x die institutionelle ULN
    6. Serumkreatinin ≤ 2 x die institutionelle ULN oder eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 45% bestimmt durch Echokardiogramm
    8. Lungenfunktionstests: FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde): ≥ 50% des vorhergesagten Wertes und FVC (forcierte Vitalkapazität): ≥ 50% des vorhergesagten Wertes und FEV1/FVC-Verhältnis: ≥ 0,7 (oder ohne signifikante Obstruktion) und SpO2 (Sauerstoffsättigung): ≥ 89% bei Raumluft in Ruhe und hämoglobinkorrigierter DLCO: ≥ 70% des vorhergesagten Wertes.
15. Ausreichenden venösen Zugang haben.

16. Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Negativer Schwangerschaftstest 14 Tage vor Studienaufnahme und anschließend monatlich für die Dauer der Studie, oder Nachweis des postmenopausalen Status oder chirurgischer Sterilisation.

    2. Postmenopausaler Status ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten:

       • < 50 Jahre: Amenorrhoe für ≥12 Monate nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen; und Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) Werte innerhalb des postmenopausalen Bereichs, wie von der Institution definiert.
       • ≥ 50 Jahre: Patientin mit Amenorrhoe für 12 Monate oder mehr nach Absetzen aller exogener Hormonbehandlungen; oder strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor mehr als 1 Jahr; oder chemotherapieinduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor mehr als 1 Jahr.
17. Alle Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial und diejenigen mit einem Sexualpartner mit Fortpflanzungspotenzial müssen sich einverstanden erklären, von Beginn der Studientherapie bis 12 Monate nach der letzten Infusionsdosis eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Optionen für angemessene Verhütung mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr umfassen: bilaterale Tubenligatur/-okklusion; Partner-Vasektomie; Intrauterinpessar (IUP) oder hormonales Abgabesystem (IUS); jedes hormonelle Kontrazeptivum (Östrogen kombiniert mit Progesteron oder Progesteron allein) kombiniert mit Ovulationshemmung: implantiert, oral, intravaginal, transdermal oder injizierbar; Spermizid mit einer kompatiblen Barriermethode (z.B. Diaphragma, Schwamm oder Kondome). Alternativ können zwei Methoden (z.B. zwei Barriermethoden, wie Kondom und Zervixkappe) kombiniert werden, um eine Versagerrate von <1% pro Jahr zu erreichen. Barriermethoden müssen immer durch die Verwendung von Spermizid ergänzt werden. Abstinenz ist nur akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder postovulatorische Methoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Wenn während der Studienteilnahme oder innerhalb von 12 Monaten nach ARI-0001-Zellinfusion eine Schwangerschaft bei einer weiblichen Patientin oder einer weiblichen Partnerin eines männlichen Patienten vermutet oder bestätigt wird, muss der Hauptprüfer sofort informiert werden.
18. Teilnehmer mit vorheriger oder ausgeheilter HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind berechtigt.

*Spezifische Einschlusskriterien vor Lymphdepletion*

Die folgenden Kriterien müssen 7 Tage vor der Lymphdepletion bestätigt werden:

1. Bestätigung der erfolgreichen CAR-T-Zell-Herstellung.
2. Kein Hinweis oder Verdacht auf Infektion.
3. Serumkreatinin ≤ 2-fache der institutionellen oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) oder eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Bestätigung der Einhaltung der Auswaschperioden.
5. Keine Verschlechterung des klinischen Status des Patienten im Vergleich zu den anfänglichen Einschlusskriterien, die nach Ansicht des behandelnden Arztes das Risiko aufgrund der Lymphdepletions-Chemotherapie signifikant erhöht oder von der Behandlung mit der Studien-CAR-T-Zelltherapie ausschließt.

*Spezifische Einschlusskriterien vor CAR-T-Zellinfusion.*

Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien erfüllen (Nichterfüllung dieser Kriterien führt dazu, dass die Aufnahme des einzelnen Probanden nach Ermessen des CES und des Hauptprüfers angehalten oder vollständig ausgesetzt wird):

1. Kein Hinweis oder Verdacht auf Infektion.
2. Bestätigung der Einhaltung der Auswaschperioden.
3. Keine Verschlechterung des klinischen Status im Vergleich zu den anfänglichen Einschlusskriterien, die nach Ansicht des behandelnden Arztes das Risiko aufgrund der lymphodepletierenden Chemotherapie signifikant erhöht oder von der Behandlung mit der ARI-0001 CAR-T-Therapie in der Studie ausschließt.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein eines der folgenden Punkte schließt den Probanden von der Studienaufnahme aus:

1. Nichteinhaltung der Auswaschperioden.
2. Autologe oder allogene Stammzelltransplantation oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 6 Wochen vor der CAR-T-Zellinfusion.
3. Probanden mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Diese Definition schließt Teilnehmer mit Hepatitis B (bekannt positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), latenter Tuberkulose, Hepatitis C oder HIV-Seropositivität aus.
4. Anamnese einer Autoimmunerkrankung (z.B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die innerhalb der letzten 6 Monate eine immunsuppressive Medikation erforderte.
5. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CAR-T-Zelltherapie mit teratogenen oder abortiven Wirkungen verbunden sein kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Aufgrund des unbekannten, aber potenziellen Risikos von Nebenwirkungen bei Säuglingen durch mütterliche CAR-T-Zelltherapie sollte das Stillen eingestellt werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Mittel gelten.
6. Teilnahme an einer anderen interventionellen Forschungsstudie.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, von der sich der Patient nach Ansicht des Prüfers nicht vollständig erholt hat.
8. Aktiver Zentralnervensystem (ZNS)-Befall aufgrund von Leukämie oder Lymphom, einschließlich leptomeningealem Lymphom. Patienten mit Anamnese von ZNS- oder meningealer Beteiligung müssen in dokumentierter Remission sein, bestimmt durch Liquor (CSF)-Bewertung, für mindestens 90 Tage vor der Aufnahme.
9. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von ≤ 5 Jahren vor Studienaufnahme, außer solchen, die als angemessen behandelt gelten ohne Anzeichen von Erkrankung oder Symptomen und/oder die während der Studie keine Therapie erfordern (z.B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder Zervix, oder niedriggradiges Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score ≤ 6).
10. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale epidurale Erkrankung. Hinweis: Patienten mit Hirnmetastasen oder kranialer epiduraler Erkrankung, die angemessen mit Strahlentherapie und/oder Chirurgie behandelt und stabil für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung waren, sind für die Studie berechtigt. Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch sein und keine Kortikosteroidbehandlung erhalten.

11. Aktueller Hinweis auf signifikante unkontrollierte Komorbidität, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, die folgenden Zustände:

    • New York Heart Association Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolisches Ereignis (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
    • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 500 ms.
    • Bekanntes angeborenes Long-QT-Syndrom.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45%.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ≥ 140/90 mmHg beurteilt durch den Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen über 10 Minuten.
    • Jeder andere Zustand, der nach Urteil des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder Problemen mit der Einhaltung der klinischen Studienprozeduren kontraindiziert (z.B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit Medikamente zu schlucken [Probanden können die Medikation nicht über eine Ernährungssonde erhalten], soziale/psychologische Probleme, etc.).