Tämä kliininen tutkimus on yksisuuntainen, ei-satunnaistettu pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää autologisten anti-C19-solujen (ARI-0001) antamisen turvallisuus sekä paikallisen CAR-T-solutuotannon toteutettavuus yli 18-vuotiailla potilailla, joilla on relapsoitunut/refraktori (R/R) CD19+ hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien R (ACITAC-001)

Inkluusio-kriteerit:

1. Osallistujat (miehet ja naiset) ≥ 18 ja ≤ 80 vuotta vanhoja.
2. Osallistujat, jotka kykenevät ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen (esiseulonta- ja tutkimuslomakkeet) ennen mitään tutkimukseen liittyvää arviointia tai toimenpidettä, ja jotka kykenevät noudattamaan tutkimuskäyntien aikataulua ja muita tutkimussuunnitelman vaatimuksia.
3. CD19+ hematologinen pahanlaatuinen kasvain histologisesti dokumentoidulla diagnoosilla.
4. Inkluusio-kriteerit CD19+ hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen tyypin mukaan, mitattavissa 2014 Lugano-kriteereillä (NHL) tai IWCLL-kriteereillä (CLL) tai EWALL-kriteereillä (ALL).
5. B-solujen esiasteinen akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL relapsi/refraktori (R/R)): Toisen tai myöhemmän linjan relapsi (mukaan lukien potilaat, joilla on aiempaa blinatumomab-käyttöä), toisen tai myöhemmän linjan ei-kelpoisuus allogeeniseen siirtoon tai relapsi allogeenisen siirron jälkeen.
6. Potilaan inkluusioksi taudin on edettävä viimeisen hoitolinjan jälkeen tai potilaan ei saa olla saavuttanut osittaista tai täydellistä remissiota viimeisellä hoitolinjalla, määriteltynä vähintään 5 % blasteista luuytimessä tai perifeerisessä veressä arvioinnissa, joka on vahvistettu virtaussytometrialla tai immunohistokemialla vähintään 2 viikkoa ennen rekrytointia (esiseulontakäynti).
7. Ei-kelpoisuuden harkinta allogeeniseen siirtoon perustuu toimintakykyyn, komorbiditeetteihin ja pysyvyyteen. Minimaalinen jäännöstauti (MRD) tai puuttuva luovuttaja.
8. Relapsi/refraktori diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja korkea-asteinen lymfooma (R/R): Refraktori ensimmäisen linjan hoidolle tai relapsi ensimmäisten 12 kuukauden kuluessa ensimmäisen linjan kemioimmunoterapian valmistumisesta, mukaan lukien anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, ei kelpoinen autologiseen siirtoon; tai refraktori kahden tai useamman systemaattisen hoitolinjan jälkeen; toisessa (tai korkeammassa) relapsissa autologisen siirron jälkeen; asteen 3b follikulaarinen lymfooma tai muuntunut relapsoituneeksi tai refraktooriksi suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi vähintään yhden standardihoidon linjan jälkeen.
9. Oireileva relapsi/refraktori follikulaarinen lymfooma (FL): Kolmannen linjan hoidossa (vähintään kahden hoitosarjan jälkeen), mukaan lukien anti-CD20-hoito, ja progressiovapaa väli alle kaksi vuotta; tai relapsi autologisen tai allogeenisen siirron jälkeen.
10. Relapsi/refraktori (R/R) mantelisolulymfooma, mukaan lukien Brutonin tyrosiinikinaasin estäjä (BTKi) -hoito: Ensimmäisessä (tai korkeammassa) relapsissa, ei kelpoinen autologiseen tai allogeeniseen siirtoon; tai toisessa (tai korkeammassa) relapsissa autologisen tai allogeenisen siirron jälkeen.
11. Oireileva krooninen lymfosyyttileukemia (CLL): Relapsi kahden hoitosarjan jälkeen (mukaan lukien BTKi ja BCL2-estäjä yhdistettynä anti-CD20:een) ja progressiovapaa väli alle kaksi vuotta (POD24); tai muuntuminen Richterin syndroomaksi, katso DLBCL:n inkluusio-kriteerit.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakyky ≤ 2.
13. Elinaika > 6 kuukautta, pääasiantutkijan määrittämänä.

14. Riittävä elinjärjestelmien toiminta, määritelty seuraavilla parametreilla käynnissä 2 Valintakriteerit:

    1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 000/mm3
    2. Trombosyytimäärä ≥ 50 000/mm3
    3. Hemoglobiini ≥ 10 g/dL
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen yläraja (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN
    6. Seerumin kreatiniini ≤ 2 × laitoksen ULN tai eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
    7. Vasemman kammion ejektiofraktio > 45 % ekokardiogrammin määrittämänä
    8. Keuhkotoimintatestit: FEV1 (pakotettu ekspiraatorinen tilavuus 1 sekunnissa): ≥ 50 % ennustetusta ja FVC (pakotettu elinvitaliteetti): ≥ 50 % ennustetusta arvosta ja FEV1/FVC-suhde: ≥ 0,7 (tai ilman merkittävää obstruktiota) ja SpO2 (hapen kyllästys): ≥ 89 % huoneilman kohdalla levossa ja hemoglobiinikorjattu DLCO: ≥ 70 % ennustetusta arvosta.
15. Riittävä laskimopääsy.

16. Lisääntymiskykyiset osallistujat täyttävät seuraavat kriteerit:

    1. Negatiivinen raskaustesti 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista ja sen jälkeen kuukausittain tutkimuksen ajan, tai todiste menopausista tai kirurgisesta sterilisaatiosta.

    2. Menopaus määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset koskevat:

       • < 50 vuotta: Amenorrhea ≥12 kuukautta eksogeenisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen; ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot laitoksen määrittelemässä menopausalueessa.
       • ≥ 50 vuotta: Potilas amenorrhealla 12 kuukautta tai enemmän kaikkien eksogeenisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen; tai säteilyindusoitu menopausi viimeisen kuukautiskierron yli 1 vuoden takaa; tai kemoterapiainduusoitu menopausi viimeisen kuukautiskierron yli 1 vuoden takaa.
17. Kaikkien lisääntymiskykyisten osallistujien ja niiden, joilla on lisääntymiskykyinen seksuaalinen kumppani, on sovittava käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa tutkimushoidon alusta 12 kuukauteen viimeisen infuusioannoksen jälkeen. Riittävät ehkäisyvaihtoehdot, joiden epäonnistumisprosentti on <1 % vuodessa, sisältävät: kaksipuolinen munanjohdinligaatio/okklaasio; kumppanin vasektomia; kohdun sisäinen laite (IUD) tai hormonaalinen toimitussysteemi (IUS); mikä tahansa hormonaalinen ehkäisy (estrogeeni yhdistettynä progesteroniin tai pelkkä progesteroni) yhdistettynä ovulaation estoon: implantti, suun kautta, vaginaalinen, ihon läpi tai injektoitava; spermatisidi yhteensopivan estomenetelmän kanssa (esim. paljastin, sieni tai kondomi). Vaihtoehtoisesti kaksi menetelmää (esim. kaksi estomenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulun korkki) voidaan yhdistää saavuttaakseen epäonnistumisprosentin <1 % vuodessa. Estomenetelmiä on aina täydennettävä spermatisidin käytöllä. Abstinenssi on hyväksyttävää vain, jos se on yhdenmukainen potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksollinen abstinenssi (esim. kalenteri, ovulaatio, oirelämpö- tai postovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos raskaus epäillään tai vahvistetaan naispotilaalla tai miespotilaan naiskumppanilla tutkimuksen aikana tai 12 kuukauden kuluessa ARI-0001-soluinfuusiosta, pääasiantutkija on ilmoitettava välittömästi.
18. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B-ytinavasta-aineen [anti-HBc] läsnäololla ja HBsAg:n puuttumisella), ovat kelvollisia.

*Erityiset inkluusio-kriteerit ennen lymfodepletiota*

Seuraavat kriteerit on vahvistettava 7 päivää ennen lymfodepletiota:

1. Vahvistus onnistuneesta CAR-T-solujen valmistuksesta.
2. Ei todisteita tai epäilyä infektioista.
3. Seerumin kreatiniini ≤ 2 kertaa laitoksen yläraja (ULN) tai eGFR >30 ml/min/1,73 m².
4. Vahvistus peseytymisjaksojen noudattamisesta.
5. Ei potilaan kliinisen tilan heikkenemistä verrattuna alkuperäisiin kelpoisuuskriteereihin, joka hoitavan lääkärin mielestä merkittävästi lisää riskiä lymfodepletiokemoterapian vuoksi tai sulkee heidät pois tutkimuksen CAR-T-soluhoidosta.

*Erityiset inkluusio-kriteerit ennen CAR-T-soluinfuusiota.*

Osallistujien täytyy täyttää seuraavat kriteerit (Näiden kriteerien täyttämättä jättäminen johtaa yksittäisen kohteen osallistumisen keskeyttämiseen tai kokonaan keskeyttämiseen CES:n ja pääasiantutkijan harkinnan mukaan):

1. Ei todisteita tai epäilyä infektioista.
2. Vahvistus peseytymisjaksojen noudattamisesta.
3. Ei kliinisen tilan heikkenemistä verrattuna alkuperäisiin kelpoisuuskriteereihin, joka hoitavan lääkärin mielestä merkittävästi lisää riskiä lymfodepletiokemoterapian vuoksi tai sulkee heidät pois tutkimuksen ARI-0001 CAR-T-hoidosta.

Ekskluusio-kriteerit:

Seuraavien minkä tahansa esiintyminen sulkee kohteen pois tutkimuksen osallistujista:

1. Peseytymisjaksojen noudattamatta jättäminen.
2. Autologinen tai allogeeninen kantasolusiiirto tai CAR-T-soluhoidot 6 viikon kuluessa ennen CAR-T-soluinfuusiota.
3. Kohteet, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa. Tämä määritelmä sulkee pois osallistujat, joilla on hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni [HBsAg] -tulos), latentti tuberkuloosi, hepatiitti C tai HIV-seropositiivisuus.
4. Autoimmuunisairauden historia (esim. reumatoiitti artriitti, systeminen lupus erythematosus), joka on vaatinut immunosuppressiivista lääkitystä viimeisten 6 kuukauden aikana.
5. Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CAR-T-soluhoidot voivat liittyä teratogeenisiin tai aborttiin johtaviin vaikutuksiin. Lisääntymiskykyisten naisten on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti. Tuntemattoman, mutta mahdollisen, riskin vuoksi vauvoille äidin CAR-T-soluhoidosta, imetys tulisi lopettaa. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
6. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen.
7. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon kuluessa ennen osallistumista, josta potilas ei ole täysin toipunut tutkijan määrittämänä.
8. Aktiivinen keskushermoston (CNS) osallistuminen leukemian tai lymfooman vuoksi, mukaan lukien leptomeningeaalinen lymfooma. Potilailla, joilla on CNS:n tai meningeaalisen osallistumisen historia, on oltava dokumentoitu remissio, selkäydinnesteen (CSF) arvioinnin määrittämänä, vähintään 90 päivää ennen osallistumista.
9. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi ≤ 5 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta niitä, joita pidetään riittävästi hoidettuina ilman taudin todisteita tai oireita ja/tai jotka eivät vaadi hoitoa tutkimuksen aikana (esim. basalisolukasvain tai ihoepiteelikarsinooma, rinnan, virtsarakon tai kohdunkaulan in situ -karsinooma tai matala-asteinen eturauhassyöpä Gleason-pisteillä ≤ 6).
10. Tunnetut aivometastaasit tai kraniaalinen epiduraalitauti. Huomio: Potilaat, joilla on aivometastaasit tai kraniaalinen epiduraalitauti, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella ja ovat olleet vakaat vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, ovat kelvollisia tutkimukseen. Kohteiden on oltava neurologisesti oireettomia eivätkä saa kortikosteroidihoidon ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikaan.

11. Nykyiset todisteet merkittävästä hallitsemattomasta komorbiditeetista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraaviin tiloihin:

    • New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epävakaa angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat, tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
    • QTc-pitenemä määriteltynä QTcF > 500 ms.
    • Tunnettu synnynnäinen pitkä QT-syndrooma.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio < 45 %.
    • Hallitsematon verenpaine, määriteltynä ≥ 140/90 mmHg kolmen peräkkäisen verenpaineen mittauksen keskiarvona, jotka on otettu 10 minuutin aikana.
    • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan estää kohteen osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuushuolien tai kliinisen tutkimusmenettelyjen noudattamisen ongelmien vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolistotukos, kyvyttömyys nielemään lääkettä [kohteet eivät voi vastaanottaa lääkettä ruokintaputken kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.).