Denne kliniske forsøg er et enkeltarms, ikke-randomiseret pilotforsøg, der har til formål at fastslå sikkerheden ved administration af autologe anti-C19-celler (ARI-0001) og muligheden for lokal CAR-T-celleproduktion hos patienter over 18 år med tilbagevendende/refraktære (R/R) CD19+ hematologiske maligniteter, herunder R (ACITAC-001)

Inklusionskriterier:

1. Deltagere (mænd og kvinder) ≥ 18 og ≥ 80 år.
2. Deltagere i stand til at forstå og frivilligt underskrive de informerede samtykkeformularer (forundersøgelse og studieformularer) før enhver studie-relateret vurdering eller procedure, og i stand til at overholde studiebesøgsskemaet og andre protokolkrav.
3. CD19+ hæmatologisk malignitet med en histologisk dokumenteret diagnose.
4. Inklusionskriterier i henhold til typen af CD19+ hæmatologisk malignitet målbare efter 2014 Lugano-kriterierne (NHL) eller IWCLL-kriterierne (CLL) eller EWALL-kriterierne (ALL).
5. B-celle forløber akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL recidiv/refraktær (R/R)): Andenlinje eller senere recidiv (inklusive patienter med tidligere brug af blinatumumab), andenlinje eller senere ikke-kandidat til allogen transplantation, eller recidiv efter allogen transplantation.
6. For patientinklusion skal sygdommen have fremskredet efter det sidste regime, eller patienten må ikke have opnået delvis eller komplet remission med det sidste regime, defineret ved tilstedeværelse af mindst 5% blaster i knoglemarv eller perifert blod i en vurdering bekræftet ved flowcytometri eller immunohistokemi mindst 2 uger før rekruttering (forundersøgelsesbesøg).
7. Vurderingen af ikke-kandidatstatus for allogen transplantation vil være baseret på funktionel status, komorbiditeter og persistens. Minimal residual sygdom (MRD) eller manglende donor.
8. Recidiv/refraktær diffust stor B-celle lymfom (DLBCL) og højgradigt lymfom (R/R): Refraktær over for første-linje behandling eller recidiv inden for de første 12 måneder efter afslutning af første-linje kemoinmunterapi, inklusive et anti-CD20 monoklonalt antistof, ikke kandidat til autolog transplantation; eller refraktær efter to eller flere linjer af systemisk terapi; i andet (eller højere) recidiv efter autolog transplantation; grad 3b follikulært lymfom eller transformeret til recidiv eller refraktært stor B-celle lymfom efter mindst én linje af standardbehandling.
9. Symptomatisk recidiv/refraktært follikulært lymfom (FL): I tredje-linje terapi (efter mindst to behandlingsregimer), inklusive anti-CD20 terapi, og med et progressionsfrit interval på mindre end to år; eller i recidiv efter autolog eller allogen transplantation.
10. Recidiv/refraktært (R/R) mantle cell lymfom, inklusive Bruton's tyrosinkinasehæmmer (BTKi) terapi: I første (eller højere) recidiv, ikke kandidat til autolog eller allogen transplantation; eller i andet (eller højere) recidiv efter autolog eller allogen transplantation.
11. Symptomatisk kronisk lymfatisk leukæmi (CLL): Recidiv efter to behandlingsregimer (inklusive BTKi og BCL2-hæmmer i kombination med anti-CD20) og med et progressionsfrit interval på mindre end to år (POD24); eller transformation til Richter syndrom, se inklusionskriterier for DLBCL.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionel status ≤ 2.
13. Forventet levetid > 6 måneder, som bestemt af hovedundersøgeren.

14. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som følgende parametre ved besøg 2 Selektionskriterier:

    1. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1.000/mm³
    2. Blodpladeantal ≥ 50.000/mm³
    3. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 × den institutionelle øvre grænse for normal (ULN).
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × den institutionelle ULN
    6. Serum kreatinin ≤ 2 × den institutionelle ULN eller eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Venstre ventrikel udstødningsfraktion > 45% som bestemt ved ekkokardiogram
    8. Lungefunktionstest: FEV1 (tvunget ekspiratorisk volumen på 1 sekund): ≥ 50% af forudsagt og FVC (tvungen vital kapacitet): ≥ 50% af forudsagt værdi og FEV1/FVC forhold: ≥ 0,7 (eller uden signifikant obstruktion) og SpO₂ (iltmætning): ≥ 89% på stuetempereret luft i hvile og hæmoglobin-korrigeret DLCO: ≥ 70% af den forudsagte værdi.
15. Have tilstrækkelig venøs adgang.

16. Deltagere med reproduktionspotentiale skal opfylde følgende kriterier:

    1. Negativ graviditetstest 14 dage før forsøgets indskrivelse og herefter hver måned i forsøgets varighed, eller bevis for postmenopausal status eller kirurgisk sterilisering.

    2. Postmenopausal status er defineret som fravær af menstruation i 12 måneder uden alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

       • < 50 år: Amenorré i ≥12 måneder efter ophør af eksogen hormonbehandling; og luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer inden for det postmenopausale interval som defineret af institutionen.
       • ≥ 50 år: Patient med amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af al eksogen hormonbehandling; eller strålingsinduceret menopause med sidste menstruation mere end 1 år siden; eller kemoterapi-induceret menopause med sidste menstruation mere end 1 år siden.
17. Alle deltagere med reproduktionspotentiale og dem med en seksuel partner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra starten af forsøgsterapi indtil 12 måneder efter den sidste infusiondosis. Muligheder for tilstrækkelig prævention med en fiaskorate på <1% om året inkluderer: bilateral tubal ligation/okklusion; partner vasektomi; intrauterin spiral (IUD) eller hormonel afgivelsessystem (IUS); enhver hormonel prævention (østrogen kombineret med progesteron eller progesteron alene) kombineret med ægløsningshæmning: implanteret, oral, intravaginal, transdermal eller injicerbar; spermiddel med en kompatibel barriere metode (f.eks. pessar, svamp eller kondom). Alternativt kan to metoder (f.eks. to barriere metoder, såsom kondom og cervikal kappe) kombineres for at opnå en fiaskorate på <1% om året. Barriere metoder skal altid suppleres med brug af spermiddel. Abstinens er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ovulatorisk metode) og coitus interruptus er ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis graviditet mistænkes eller bekræftes hos en kvindelig patient eller en kvindelig partner af en mandlig patient under forsøgsdeltagelse eller inden for 12 måneder efter ARI-0001 celleinfusion, skal hovedundersøgeren informeres omgående.
18. Deltagere med tidligere eller helbredt HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B kernestof antistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er berettigede.

*Specifikke Inklusionskriterier Før Lymfdepletion*

Følgende kriterier skal bekræftes 7 dage før lymfdepletion:

1. Bekræftelse af succesfuld CAR-T cellefabrikation.
2. Ingen tegn eller mistanke om infektion.
3. Serum kreatinin ≤ 2 gange den institutionelle øvre grænse for normal (ULN) eller eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Bekræftelse af overholdelse af udvaskningsperioder.
5. Ingen forværring af patientens kliniske status sammenlignet med de indledende berettigelseskriterier, som efter behandlende læges mening signifikant øger risikoen på grund af lymfdepletionskemoterapi eller udelukker dem fra behandling med forsøgets CAR-T celleterapi.

*Specifikke inklusionskriterier før CAR-T celleinfusion.*

Deltagere skal opfylde følgende kriterier (Manglende opfyldelse af disse kriterier vil resultere i, at den enkelte forsøgspersons indskrivelse stoppes eller suspenderes helt efter CES' og hovedundersøgerens skøn):

1. Ingen tegn eller mistanke om infektion.
2. Bekræftelse af overholdelse af udvaskningsperioderne.
3. Ingen forværring af klinisk status sammenlignet med de indledende berettigelseskriterier, som efter behandlende læges mening signifikant øger risikoen på grund af lymfdepletionskemoterapi eller udelukker dem fra behandling med ARI-0001 CAR-T terapi i forsøget.

Eksklusionskriterier:

Tilstedeværelsen af noget af følgende vil udelukke forsøgspersonen fra forsøgsindskrivelse:

1. Manglende overholdelse af udvaskningsperioderne.
2. Autolog eller allogen stamcelletransplantation eller CAR-T celleterapi inden for 6 uger før CAR-T celleinfusion.
3. Forsøgspersoner med en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Denne definition udelukker deltagere med Hepatitis B (kendt positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] resultat), latent tuberkulose, Hepatitis C eller HIV seropositivitet.
4. Historie med autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid artritis, systemisk lupus erythematosus) krævende immunsuppressiv medicin inden for de sidste 6 måneder.
5. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra dette forsøg, fordi CAR-T celleterapi kan være forbundet med teratogene eller abortfremkaldende effekter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest. På grund af den ukendte, men potentielle risiko for bivirkninger hos spædbørn fra moderlig CAR-T celleterapi, bør amning ophøre. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i dette forsøg.
6. Deltagelse i et andet interventionelt forskningsstudie.
7. Større kirurgi inden for 4 uger før indskrivelse, som patienten ikke er fuldt kommet sig over, som bestemt af undersøgeren.
8. Aktiv central nervesystem (CNS) involvering på grund af leukæmi eller lymfom, inklusive leptomeningealt lymfom. Patienter med historie for CNS eller meningeal involvering skal være i dokumenteret remission, som bestemt ved cerebrospinalvæske (CSF) evaluering, i mindst 90 dage før indskrivelse.
9. Diagnose af en anden malignitet inden for ≤ 5 år før forsøgets indskrivelse, undtagen dem, der anses for tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller ikke kræver terapi under forsøget (f.eks. basalcelle eller pladecelle hudkræft, carcinoma in situ i bryst, blære eller livmoderhals, eller lavgradet prostatakræft med en Gleason score ≤ 6).
10. Kendt hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom. Bemærk: Patienter med hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom tilstrækkeligt behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling vil være berettigede til forsøget. Forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og ikke modtage kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af forsøgsbehandling.

11. Nuværende tegn på signifikant ukontrolleret komorbiditet, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    • New York Heart Association Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlige kardiale arytmier.
    • Slagtilfælde (inklusive transient iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser, eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis.
    • QTc-forlængelse defineret som QTcF > 500 ms.
    • Kendt medfødt lang QT syndrom.
    • Venstre ventrikel udstødningsfraktion < 45%.
    • Ukontrolleret hypertension, defineret som ≥ 140/90 mmHg som vurderet ved gennemsnittet af tre på hinanden følgende blodtryksmålinger taget over 10 minutter.
    • Enhver anden tilstand, som efter undersøgerens skøn kontraindicerer forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg på grund af sikkerhedsbekymringer eller problemer med overholdelse af kliniske forsøgsprocedurer (f.eks. infektion/inflammation, tarmobstruktion, manglende evne til at sluge medicin [forsøgspersoner kan ikke modtage medicinen via en sond], sociale/psykologiske problemer, etc.).