Este Ensayo Clínico es un Ensayo Piloto de Brazo Único, No Aleatorizado para Determinar la Seguridad de Administrar Células Anti-C19 Autólogas (ARI-0001) y la Viabilidad de la Producción Local de Células CAR-T en Pacientes Mayores de 18 Años con Neoplasias Hematológicas CD19+ Recaídas/Refractarias (R/R), Incluyendo R (ACITAC-001)

Criterios de inclusión:

1. Participantes (hombres y mujeres) ≥ 18 y ≥ 80 años de edad.
2. Participantes capaces de comprender y firmar voluntariamente los formularios de consentimiento informado (formularios de preselección y del estudio) antes de cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio, y capaces de adherirse al calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. Neoplasia hematológica CD19+ con diagnóstico documentado histológicamente.
4. Criterios de inclusión según el tipo de neoplasia hematológica CD19+ medible por los criterios de Lugano 2014 (LNH) o criterios IWCLL (LLC) o criterios EWALL (LLA).
5. Leucemia linfoblástica aguda de precursores B (LLA-B recidivante/refractaria (R/R)): Segunda línea o recaída posterior (incluyendo pacientes con uso previo de blinatumumab), segunda línea o posterior no candidato para trasplante alogénico, o recaída post-trasplante alogénico.
6. Para la inclusión del paciente, la enfermedad debe haber progresado después del último régimen o el paciente no debe haber logrado remisión parcial o completa con el último régimen, definido por la presencia de al menos un 5% de blastos en médula ósea o sangre periférica en una evaluación confirmada por citometría de flujo o inmunohistoquímica al menos 2 semanas antes del reclutamiento (visita de preselección).
7. La consideración de no candidatura para trasplante alogénico se basará en el estado funcional, comorbilidades y persistencia. Enfermedad mínima residual (EMR) o falta de donante.
8. Linfoma difuso de células B grandes recidivante/refractario (LDGCB) y linfoma de alto grado (R/R): Refractario al tratamiento de primera línea o recaída dentro de los primeros 12 meses después de completar la quimioinmunoterapia de primera línea, incluyendo un anticuerpo monoclonal anti-CD20, no candidato para trasplante autólogo; o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica; en segunda (o mayor) recaída post-trasplante autólogo; linfoma folicular grado 3b o transformado a linfoma de células B grandes recidivante o refractario después de al menos una línea de tratamiento estándar.
9. Linfoma folicular sintomático recidivante/refractario (LF): En terapia de tercera línea (después de al menos dos regímenes de tratamiento), incluyendo terapia anti-CD20, y con un intervalo libre de progresión inferior a dos años; o en recaída después de trasplante autólogo o alogénico.
10. Linfoma de células del manto recidivante/refractario (R/R), incluyendo terapia con inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi): En primera (o mayor) recaída, no candidato para trasplante autólogo o alogénico; o en segunda (o mayor) recaída tras trasplante autólogo o alogénico.
11. Leucemia linfocítica crónica sintomática (LLC): Recaída después de dos regímenes de tratamiento (incluyendo BTKi e inhibidor de BCL2 en combinación con anti-CD20) y con un intervalo libre de progresión inferior a dos años (POD24); o transformación a síndrome de Richter, ver criterios de inclusión para LDGCB.
12. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Expectativa de vida > 6 meses, según determine el Investigador Principal.

14. Función orgánica adecuada, definida por los siguientes parámetros en la visita 2 Criterios de selección:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm³
    2. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm³
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional.
    5. AST (GOT)/ALT (GPT) ≤ 3 x el LSN institucional
    6. Creatinina sérica ≤ 2 x el LSN institucional o TFGe > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45% determinada por ecocardiograma
    8. Pruebas de función pulmonar: VEF1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo): ≥ 50% del valor predicho y CVF (capacidad vital forzada): ≥ 50% del valor predicho y relación VEF1/CVF: ≥ 0,7 (o sin obstrucción significativa) y SpO2 (saturación de oxígeno): ≥ 89% en aire ambiente en reposo y DLCO corregida por hemoglobina: ≥ 70% del valor predicho.
15. Tener acceso venoso adecuado.

16. Los participantes con potencial reproductivo deben cumplir los siguientes criterios:

    1. Prueba de embarazo negativa 14 días antes de la inscripción en el ensayo y posteriormente cada mes durante la duración del ensayo, o evidencia de estado postmenopáusico o esterilización quirúrgica.

    2. El estado postmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

       • < 50 años: Amenorrea durante ≥12 meses después de la interrupción de tratamientos hormonales exógenos; y niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH) dentro del rango postmenopáusico definido por la institución.
       • ≥ 50 años: Paciente con amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; o menopausia inducida por radiación con última menstruación hace más de 1 año; o menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace más de 1 año.
17. Todos los participantes con potencial reproductivo y aquellos con una pareja sexual con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio de la terapia del ensayo hasta 12 meses después de la última dosis de infusión. Opciones de anticoncepción adecuada con una tasa de fallo <1% por año incluyen: ligadura/oclusión tubárica bilateral; vasectomía de la pareja; dispositivo intrauterino (DIU) o sistema de liberación hormonal (SIU); cualquier anticonceptivo hormonal (estrógeno combinado con progesterona o progesterona sola) combinado con inhibición de la ovulación: implantado, oral, intravaginal, transdérmico o inyectable; espermicida con un método de barrera compatible (p. ej., diafragma, esponja o preservativos). Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un preservativo y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fallo <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de espermicida. La abstinencia es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables. Si se sospecha o confirma embarazo en una paciente femenina o en la pareja femenina de un paciente masculino durante la participación en el ensayo o dentro de los 12 meses de la infusión de células ARI-0001, se debe informar inmediatamente al Investigador Principal.
18. Los participantes con infección previa o resuelta por VHB (definida como la presencia de anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles.

*Criterios de Inclusión Específicos Antes del Agotamiento Linfático*

Los siguientes criterios deben confirmarse 7 días antes del agotamiento linfático:

1. Confirmación de fabricación exitosa de células CAR-T.
2. Sin evidencia o sospecha de infección.
3. Creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior normal (LSN) institucional o TFGe >30 mL/min/1,73 m².
4. Confirmación de cumplimiento de los períodos de lavado.
5. Sin empeoramiento del estado clínico del paciente en comparación con los criterios de elegibilidad iniciales que, en opinión del médico tratante, aumente significativamente el riesgo debido a la quimioterapia de agotamiento linfático o los excluya del tratamiento con la terapia de células CAR-T del ensayo.

*Criterios de inclusión específicos antes de la infusión de células CAR-T.*

Los participantes deben cumplir los siguientes criterios (El incumplimiento de estos criterios resultará en la interrupción o suspensión total de la inscripción del sujeto individual a discreción del CES y del Investigador Principal):

1. Sin evidencia o sospecha de infección.
2. Confirmación del cumplimiento de los períodos de lavado.
3. Sin empeoramiento del estado clínico en comparación con los criterios de elegibilidad iniciales que, en opinión del médico tratante, aumente significativamente el riesgo debido a la quimioterapia de agotamiento linfático o los excluya del tratamiento con la terapia de células CAR-T ARI-0001 en el ensayo.

Criterios de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá al sujeto de la inscripción en el ensayo:

1. Incumplimiento de los períodos de lavado.
2. Trasplante de células madre autólogo o alogénico o terapia con células CAR-T dentro de las 6 semanas previas a la infusión de células CAR-T.
3. Sujetos con una infección activa que requiera tratamiento sistémico. Esta definición excluye a participantes con Hepatitis B (resultado conocido positivo de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), Tuberculosis latente, Hepatitis C o seropositividad al VIH.
4. Antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que requiera medicación inmunosupresora en los últimos 6 meses.
5. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este ensayo porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. Debido al riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes por la terapia materna con células CAR-T, se debe interrumpir la lactancia materna. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este ensayo.
6. Participación en otro estudio de investigación intervencional.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción de la cual el paciente no se haya recuperado completamente, según determine el investigador.
8. Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) debido a leucemia o linfoma, incluido linfoma leptomeníngeo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión documentada, según determine la evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR), durante al menos 90 días antes de la inscripción.
9. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 5 años antes de la inscripción en el ensayo, excepto aquellas consideradas adecuadamente tratadas sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o que no requieran terapia durante el ensayo (p. ej., cáncer de piel de células basales o escamosas, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado con puntuación de Gleason ≤ 6).
10. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal adecuadamente tratadas con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo serán elegibles para el ensayo. Los sujetos deben estar asintomáticos neurológicamente y no recibir tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del ensayo.

11. Evidencia actual de comorbilidad significativa no controlada, incluyendo, pero no limitándose a, las siguientes condiciones:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM), u otros eventos isquémicos, o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
    • Prolongación del QTc definida como QTcF > 500 ms.
    • Síndrome de QT largo congénito conocido.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%.
    • Hipertensión no controlada, definida como ≥ 140/90 mmHg evaluada por el promedio de tres mediciones consecutivas de presión arterial tomadas durante 10 minutos.
    • Cualquier otra condición que, en el juicio del Investigador, contraindique la participación del sujeto en el ensayo clínico debido a preocupaciones de seguridad o problemas con el cumplimiento de los procedimientos del ensayo clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicación [los sujetos no pueden recibir la medicación a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.).