Questo Studio Clinico è uno Studio Pilota Monobrachiale, Non Randomizzato per Determinare la Sicurezza della Somministrazione di Cellule Autologhe Anti-C19 (ARI-0001) e la Fattibilità della Produzione Locale di Cellule CAR-T in Pazienti di età Superiore ai 18 Anni con Neoplasie Ematologiche CD19+ Recidivanti/Refrattarie (R/R), Comprese le R (ACITAC-001)

Criteri di inclusione:

1. Partecipanti (uomini e donne) di età ≥ 18 e ≤ 80 anni.
2. Partecipanti in grado di comprendere e firmare volontariamente i moduli di consenso informato (moduli di pre-screening e di studio) prima di qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio, e in grado di rispettare il calendario delle visite dello studio e altri requisiti del protocollo.
3. Malattia ematologica CD19+ con diagnosi documentata istologicamente.
4. Criteri di inclusione secondo il tipo di malattia ematologica CD19+ misurabile con i criteri di Lugano 2014 (NHL) o criteri IWCLL (CLL) o criteri EWALL (ALL).
5. Leucemia linfoblastica acuta a precursori B (B-ALL recidivata/refrattaria (R/R)): Recidiva di seconda linea o successiva (inclusi pazienti con precedente uso di blinatumumab), non candidati a trapianto allogenico di seconda linea o successiva, o recidiva post-trapianto allogenico.
6. Per l'inclusione del paziente, la malattia deve essere progredita dopo l'ultimo regime o il paziente non deve aver raggiunto una remissione parziale o completa con l'ultimo regime, definita dalla presenza di almeno il 5% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico in una valutazione confermata da citometria a flusso o immunoistochimica almeno 2 settimane prima del reclutamento (visita di pre-screening).
7. La considerazione di non candidabilità al trapianto allogenico sarà basata sullo stato funzionale, comorbidità e persistenza. Malattia residua minima (MRD) o mancanza di un donatore.
8. Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL) e linfoma ad alto grado (R/R): Refrattario al trattamento di prima linea o recidiva entro i primi 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea, inclusa una terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20, non candidato a trapianto autologo; o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica; in seconda (o successiva) recidiva post-trapianto autologo; linfoma follicolare di grado 3b o trasformato in linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo almeno una linea di trattamento standard.
9. Linfoma follicolare sintomatico recidivato/refrattario (FL): In terapia di terza linea (dopo almeno due regimi di trattamento), inclusa terapia anti-CD20, e con un intervallo libero da progressione inferiore a due anni; o in recidiva dopo trapianto autologo o allogenico.
10. Linfoma mantellare recidivato/refrattario (R/R), incluso terapia con inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi): In prima (o successiva) recidiva, non candidato a trapianto autologo o allogenico; o in seconda (o successiva) recidiva dopo trapianto autologo o allogenico.
11. Leucemia linfatica cronica sintomatica (CLL): Recidiva dopo due regimi di trattamento (inclusi BTKi e inibitore di BCL2 in combinazione con anti-CD20) e con un intervallo libero da progressione inferiore a due anni (POD24); o trasformazione in sindrome di Richter, vedere criteri di inclusione per DLBCL.
12. Stato funzionale Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
13. Aspettativa di vita > 6 mesi, determinata dal Principal Investigator.

14. Funzione d'organo adeguata, definita dai seguenti parametri alla visita 2 Criteri di selezione:

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³
    2. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm³
    3. Emoglobina ≥ 10 g/dL
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità (ULN) istituzionale.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale
    6. Creatinina sierica ≤ 2 volte l'ULN istituzionale o eGFR > 30 mL/min/1,73 m²
    7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 45% determinata da ecocardiogramma
    8. Test di funzionalità polmonare: FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo): ≥ 50% del previsto e FVC (capacità vitale forzata): ≥ 50% del valore previsto e rapporto FEV1/FVC: ≥ 0,7 (o senza ostruzione significativa) e SpO2 (saturazione di ossigeno): ≥ 89% in aria ambiente a riposo e DLCO corretto per l'emoglobina: ≥ 70% del valore previsto.
15. Avere un accesso venoso adeguato.

16. I partecipanti in età fertile devono soddisfare i seguenti criteri:

    1. Test di gravidanza negativo 14 giorni prima dell'arruolamento nel trial e successivamente ogni mese per la durata del trial, o evidenza di stato postmenopausale o sterilizzazione chirurgica.

    2. Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza un'altra causa medica. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

       • < 50 anni: Amenorrea per ≥12 mesi dopo l'interruzione di trattamenti ormonali esogeni; e livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale come definito dall'istituzione.
       • ≥ 50 anni: Paziente con amenorrea per 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; o menopausa indotta da radiazioni con ultimo ciclo mestruale più di 1 anno fa; o menopausa indotta da chemioterapia con ultimo ciclo mestruale più di 1 anno fa.
17. Tutti i partecipanti in età fertile e quelli con un partner sessuale in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio della terapia sperimentale fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di infusione. Opzioni per una contraccezione adeguata con un tasso di fallimento <1% all'anno includono: legatura/occlusione tubarica bilaterale; vasectomia del partner; dispositivo intrauterino (IUD) o sistema di rilascio ormonale (IUS); qualsiasi contraccettivo ormonale (estrogeno combinato con progesterone o solo progesterone) combinato con inibizione dell'ovulazione: impiantato, orale, intravaginale, transdermico o iniettabile; spermicida con un metodo barriera compatibile (es., diaframma, spugna o preservativi). In alternativa, due metodi (es., due metodi barriera, come preservativo e cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi barriera devono sempre essere integrati con l'uso di spermicida. L'astinenza è accettabile solo se coerente con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se si sospetta o conferma una gravidanza in una paziente donna o nella partner di un paziente maschio durante la partecipazione al trial o entro 12 mesi dall'infusione di cellule ARI-0001, il Principal Investigator deve essere informato immediatamente.
18. Sono eleggibili partecipanti con infezione da HBV precedente o risolta (definita come presenza di anticorpo anti-core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).

*Criteri di inclusione specifici prima della deplezione linfatica*

I seguenti criteri devono essere confermati 7 giorni prima della deplezione linfatica:

1. Conferma della fabbricazione riuscita delle cellule CAR-T.
2. Nessuna evidenza o sospetto di infezione.
3. Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore di normalità (ULN) istituzionale o eGFR >30 mL/min/1,73 m².
4. Conferma del rispetto dei periodi di washout.
5. Nessun peggioramento delle condizioni cliniche del paziente rispetto ai criteri di eleggibilità iniziali che, secondo il parere del medico curante, aumenti significativamente il rischio a causa della chemioterapia di deplezione linfatica o lo escluda dal trattamento con la terapia cellulare CAR-T sperimentale.

*Criteri di inclusione specifici prima dell'infusione di cellule CAR-T.*

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri (Il mancato rispetto di questi criteri comporterà l'interruzione o la sospensione completa dell'arruolamento del singolo soggetto a discrezione del CES e del Principal Investigator):

1. Nessuna evidenza o sospetto di infezione.
2. Conferma del rispetto dei periodi di washout.
3. Nessun peggioramento delle condizioni cliniche rispetto ai criteri di eleggibilità iniziali che, secondo il parere del medico curante, aumenti significativamente il rischio a causa della chemioterapia di linfodeplezione o escluda dal trattamento con la terapia CAR-T ARI-0001 nel trial.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti escluderà il soggetto dall'arruolamento nel trial:

1. Mancato rispetto dei periodi di washout.
2. Trapianto autologo o allogenico di cellule staminali o terapia cellulare CAR-T entro 6 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T.
3. Soggetti con un'infezione attiva che richiede trattamento sistemico. Questa definizione esclude partecipanti con epatite B (risultato noto positivo per antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]), tubercolosi latente, epatite C o sieropositività per HIV.
4. Storia di malattia autoimmune (es., artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che richiede farmaci immunosoppressori negli ultimi 6 mesi.
5. Donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo trial perché la terapia cellulare CAR-T può essere associata a effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo. A causa del rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei neonati dalla terapia cellulare CAR-T materna, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo trial.
6. Partecipazione a un altro studio di ricerca interventistico.
7. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento da cui il paziente non si è completamente ripreso, come determinato dall'investigatore.
8. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) dovuto a leucemia o linfoma, incluso linfoma leptomeningeo. I pazienti con una storia di coinvolgimento del SNC o meningeo devono essere in remissione documentata, come determinato dalla valutazione del liquido cerebrospinale (CSF), per almeno 90 giorni prima dell'arruolamento.
9. Diagnosi di un'altra neoplasia entro ≤ 5 anni prima dell'arruolamento nel trial, eccetto quelle considerate adeguatamente trattate senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiedono terapia durante il trial (es., carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma in situ della mammella, vescica o cervice, o carcinoma prostatico di basso grado con punteggio di Gleason ≤ 6).
10. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica. Nota: Pazienti con metastasi cerebrali o malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale saranno eleggibili per il trial. I soggetti devono essere asintomatici neurologicamente e non ricevere trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento sperimentale.

11. Evidenza attuale di comorbidità significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, aritmie cardiache gravi.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (MI) o altri eventi ischemici, o evento tromboembolico (es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 3 mesi prima della prima dose.
    • Prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTcF > 500 ms.
    • Sindrome del QT lungo congenita nota.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%.
    • Ipertensione non controllata, definita come ≥ 140/90 mmHg valutata dalla media di tre misurazioni consecutive della pressione sanguigna effettuate in 10 minuti.
    • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dell'Investigatore, controindichi la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica a causa di preoccupazioni di sicurezza o problemi con la conformità alle procedure della sperimentazione clinica (es., infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco [i soggetti non possono ricevere il farmaco tramite sondino nasogastrico], problemi sociali/psicologici, ecc.).