再発・難治性自己免疫疾患患者を対象としたTI-0032-III注射剤の臨床試験 (in vivo CAR-T)

選定基準：

• 試験の手順と方法を理解し、自発的にインフォームド・コンセントに署名できること。
• 性別を問わず、年齢が18歳から65歳（閾値を含む）であること。
• フローサイトメトリーにより、末梢血B細胞におけるCD19陽性発現が確認されること。
• 骨髄機能：好中球数 ≥ 1.5 × 10^9/L、リンパ球数 ≥ 0.8 × 10^9/L、ヘモグロビン ≥ 90 g/L、血小板 ≥ 100 × 10^9/L。上記基準を満たすためには、スクリーニング前14日以内に輸血や増殖因子を使用していないこと。
• 凝固機能：国際標準化比または活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤ 正常上限値（ULN）の1.5倍。
• 心肺機能：心エコー検査による左室駆出率 ≥ 50%；肺機能については、室内空気呼吸時の呼吸困難がNCI-CTCAEバージョン5.0基準のグレード1以下であり、パルスオキシメトリ ≥ 92%であること。
• 肝機能：アラニンアミノ基転移酵素 ≤ ULNの1.5倍、アスパラギン酸アミノ基転移酵素 ≤ ULNの1.5倍、総ビリルビン ≤ ULNの1.5倍（ギルバート症候群患者では総ビリルビンが少なくとも ≤ 3.0 mg/dL）。
• 腎機能：クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式による） ≥ 50 mL/分。

• SLEの基準：

  1. 2019年欧州リウマチ学会連合／米国リウマチ学会（EULAR/ACR）のSLE分類基準を満たすこと；
  2. 疾患の中度から重度の活動期においてSLEDAI-2000スコア > 6であること；
  3. かつ、少なくとも1つの英国諸島ループス評価グループ（BILAG-2004）グレードA（重度の症状）または2つのグレードB（中等度の症状）臓器スコア、またはその両方を有すること。
  4. 従来治療が無効であるか、寛解後の疾患活動性の再発があること。従来治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用していること：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプトなどの生物学的製剤。

• シェーグレン症候群の基準：

  1. 2002年AECG基準による原発性シェーグレン症候群または2016年ACR/EULAR分類基準を満たすこと；
  2. 疾患活動性ESSDAI ≥ 6であること；
  3. 抗SSA/Ro抗体陽性であること；
  4. 再発／難治性の定義：従来治療に6ヶ月以上無効な疾患活動性、または反応後の再発があること。従来治療の定義は、グルココルチコイドおよびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを使用していること：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプトなどの生物学的製剤を含む。

• 全身性強皮症の基準：

  1. 2013年ACR分類基準による全身性強皮症を満たし、びまん性症状を有すること；

  2. 間質性肺炎の合併：胸部高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）により検出されたすりガラス陰影を伴う間質性変化があること；

     c.またはd.を満たす必要がある：

  3. 従来治療が無効であるか、寛解後の疾患活動性の再発があること。従来治療の定義：グルココルチコイド（0.5 mg/kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用していること：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブやベリムマブなどの生物学的製剤。
  4. 進行の定義を満たすこと：1）皮膚進行の定義：mRSSが25%以上増加；2）肺疾患進行の定義：FVCが10%減少、またはFVCが5%減少しDLCOが15%減少。

• 炎症性筋疾患の基準：

  1. 炎症性筋疾患の分類基準は2017年EULAR/ACR（DM、PM、ASS、NMを含む）に準拠すること；
  2. 筋病変を有する患者の場合、MMT-8スコアが142未満であり、以下の5つのコア指標のうち少なくとも2つに異常が見られること（PhGA、PtGA、または筋外疾患活動性スコア ≥ 2点；総HAQスコア ≥ 0.25；筋酵素レベルが正常上限の1.5倍以上）；

  3. 筋炎抗体陽性であること；

     d.またはe.を満たす必要がある：

  4. 再発／難治性の定義：従来治療が無効であるか、反応後の疾患活動性の再発があること。従来治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用していること：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブやベリムマブなどの生物学的製剤。
  5. 進行の定義を満たすこと：間質性肺炎が短期間で急速に進行する。

• ANCA関連血管炎の基準：

  1. 2022年ACR/EULARのANCA関連血管炎診断基準を満たすこと（顕微鏡的多発血管炎、肉芽腫性多発血管炎、好酸球性多発血管炎を伴う肉芽腫症を含む）；
  2. ANCA関連抗体陽性（MPO-ANCAまたはPR3-ANCA陽性）であること；
  3. バーミンガム血管炎活動性スケール（BVAS）≥ 15点（総63点中）であり、血管炎の活動性を示すこと；
  4. BVAS評価において、少なくとも1つの主要項目、少なくとも3つの副次項目、または少なくとも2つの腎項目、血尿およびタンパク尿を有すること；
  5. 再発／難治性の定義：従来治療が無効であるか、反応後の疾患活動性の再発があること。従来治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用していること：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブやベリムマブなどの生物学的製剤。

除外基準：

• 禁止薬物および治療：

  • 過去2年以内にRNA-LNP製剤または他のLNP薬剤を受けたことがあること。
  • スクリーニング前24週間以内に静脈内ガンマグロブリンを受けたことがあること。
  • スクリーニング前12週間以内に血漿交換療法を受けたことがあること。
  • スクリーニング前4週間以内に手術から完全に回復していない被験者。
  • スクリーニング期間中にてんかんまたは精神安定薬や鎮静薬を使用していること（睡眠薬を除く）。
  • スクリーニング前12週間以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けたことがある、または臨床試験治療中のいかなる時期にもワクチン接種が必要なこと。
  • スクリーニング前12週間以内に他の薬剤または医療機器の臨床試験に参加したことがあること（スクリーニング失敗者を除く）。

• 併存疾患または臨床状態：

  • ベースライン前90日以内に血液透析を必要とするループス腎症の既往、または高用量コルチコステロイド（> 100 mg/日のプレドニゾンまたは同等量）による治療歴があること。
  • スクリーニング期間中にてんかんまたは精神安定薬や鎮静薬を使用していること（睡眠薬を除く）。
  • スクリーニング前12週間以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けたことがある、または臨床試験治療中のいかなる時期にもワクチン接種が必要なこと。
  • スクリーニング前12週間以内に他の薬剤または医療機器の臨床試験に参加したことがあること（スクリーニング失敗者を除く）。
  • 活動性の中枢神経系ループスを有すること（無菌性髄膜炎、脳血管炎、脱髄症候群、脊髄症、急性せん妄、精神病、急性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー、単神経炎（単発／多発）、脳神経障害、神経叢障害、てんかん重積状態、または小脳性運動失調を含む）。
  • スクリーニング前12週間以内に、他の全身性炎症（例：関節リウマチ、若年性慢性関節炎、脊椎関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎などに限定されない）を有すること（二次性シェーグレン症候群を有する者は除外しない）。
  • NYHA分類によるIII度以上のうっ血性心不全、不安定狭心症または心筋梗塞、コントロール不良の高血圧（高血圧はグレード2以上と診断され、リスク因子が高リスクに層別化され、1つまたは2つの降圧薬服用時に収縮期血圧 ≥ 160 mmHgかつ／または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg）、脳血管障害、またはスクリーニング前6ヶ月以内に治療を要する不整脈を有する被験者。
  • 治療を要する活動性または制御不能な感染症があること；または既知または疑われる持続性、慢性、または再発性感染症（肺結核、非定型抗酸菌症、リステリア症またはアスペルギルス症などの日和見感染症、HIV、B型肝炎またはC型肝炎などを含むがこれらに限定されない）を有すること。
  • TI-0032-IIIまたは類似薬剤に対するアレルギーの疑い、または重度のアレルギーまたは過敏症反応の既往がある被験者。
  • 甲状腺中毒症の既往（びまん性甲状腺腫、多結節性甲状腺腫、甲状腺自律性高機能腺腫、亜急性甲状腺炎などに限定されない）、または甲状腺超音波検査で甲状腺結節がTI-RADS分類カテゴリー4または5であること。
  • 脾臓摘出術の既往、または脾梗塞または脾静脈血栓症による直接的な血管損傷後の脾機能喪失；またはスクリーニング前2ヶ月以内の大手術；または試験終了前に計画されている手術があること。
  • 他の重篤な／重度の急性または慢性精神疾患を有すること（過去1年以内または現在の自殺念慮または行動を含む）；またはスクリーニング前1年以内にアルコール、薬物、または化学物質乱用の既往があること。
  • 主要臓器移植（例：心臓、肺、肝臓、腎臓）または骨髄／造血幹細胞移植の既往があること。
  • 悪性腫瘍の既往（局所再発または転移の有無、および治療の有無を問わない）；または他の主要疾患（治療中の肝疾患など）の既往を伴うこと（急性または慢性肝炎、肝硬変または肝不全などを含むがこれらに限定されない）。
  • HIV陽性、または活動性B型肝炎ウイルス検査陽性（HBsAg陽性、HBV-DNA ≥ 200コピー/mLが必要（HBV-DNAがIU/mLの場合は換算が必要））、または抗HCV抗体陽性かつHCV-RNA陽性であること。
  • 妊娠を計画している、または妊娠中、授乳中の女性；またはスクリーニング中に血液妊娠検査が陽性であること；または試験薬の最終投与後12ヶ月以内に有効な避妊措置を講じることができないこと；または試験薬の最終投与後12ヶ月以内に精子／卵子提供を計画していること。
  • 研究者が判断した臨床的に有意な異常な検査所見または画像検査、またはその他の理由により臨床試験に不適切と判断されること。