Egy klinikai vizsgálat a TI-0032-III injekcióról relabált és refrakter autoimmun betegségekkel küzdő betegeknél (in vivo CAR-T)

Bevonási kritériumok:

• Megérti a vizsgálati eljárásokat és módszereket, önkéntesen aláírja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot.
• Életkor 18 és 65 év között (a határértékeket is beleértve), nemtől függetlenül.
• CD19 pozitív kifejeződés perifériás vér B-sejtjein áramlási citometriával meghatározva.
• Csontvelő funkció: neutrofil szám ≥ 1,5 × 10^9/L, limfocita szám ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, trombocita ≥ 100 × 10^9/L. A fenti követelmények teljesítéséhez vérátömlesztést és növekedési faktorokat nem szabad alkalmazni a szűrés előtti 14 napban.
• Véralvadási funkció: nemzetközi normalizált arány vagy aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5× a normál tartomány felső határa (ULN).
• Szív-tüdő funkció: bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% az echokardiográfián; tüdőfunkció esetén légzési nehézség ≤1. fokozat az NCI-CTCAE 5.0 verzió szabványai szerint szobalevegőn, és pulzusszaturáció ≥ 92%.
• Májfunkció: alanin-aminotranszferáz ≤ 1,5 × ULN, aszpartát-aminotranszferáz ≤ 1,5 × ULN, teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél teljes bilirubin legalább ≤ 3,0 mg/dL).
• Vesefunkció: kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet szerint) ≥ 50 mL/perc.

• SLE kritériumai:

  1. Megfelel a 2019-es Európai Reumatológiai Szövetség/Amerikai Reumatológiai Főiskola (EULAR/ACR) osztályozási kritériumainak SLE-re;
  2. SLEDAI-2000 pontszám > 6 a betegség mérsékelt vagy súlyos aktív szakaszában;
  3. És legalább egy Brit-szigeteki Lupus Értékelő Csoport (BILAG-2004) A fokozatú (súlyos megnyilvánulás) vagy két B fokozatú (mérsékelt megnyilvánulás) szervi pontszámmal rendelkezik, vagy mindkettővel.
  4. Hatástalan hagyományos kezelés vagy betegségaktivitás relapszusa remisszió után. Hagyományos kezelés definíciója: Glukokortikoidok (1 mg/kg/nap felett) és ciklofoszfamid, valamint bármelyik immunmoduláló gyógyszer használata több mint 6 hónapig: antimaláriás szerek, azatioprin, mikofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, és biológiai terápiák, mint a rituximab, belimumab és telitacicept.

• Sjögren-szindróma kritériumai:

  1. Megfelel a 2002-es AECG kritériumoknak primer Sjögren-szindrómára vagy a 2016-os ACR/EULAR osztályozási kritériumoknak;
  2. Betegségaktivitás ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro antitest pozitív;
  4. Relapszus/refrakter definíció: betegségaktivitás, amely hatástalan a hagyományos kezelésre több mint 6 hónapig, vagy válasz után visszatér. Hagyományos kezelés definíciója: Glukokortikoidok és ciklofoszfamid, valamint bármelyik immunmoduláló gyógyszer használata: antimaláriás szerek, azatioprin, mikofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, és biológiai terápiák, beleértve a rituximabot, belimumabot és telitaciceptet.

• Rendszeres szklerózis kritériumai:

  1. Megfelel a 2013-as ACR osztályozási kritériumoknak rendszeres szklerózisra és diffúz megnyilvánulásokkal rendelkezik;

  2. Intersticiális tüdőgyulladás kombinációja: intersticiális változások üvegtükrös exsudátummal mellkas magas felbontású számítógépes tomográfiával (HRCT) észlelve;

     c. vagy d. feltételnek teljesülnie kell:

  3. Hatástalan hagyományos kezelés vagy betegségaktivitás relapszusa remisszió után. Hagyományos kezelés definíciója: Glukokortikoidok (0,5 mg/kg/nap felett) és ciklofoszfamid, valamint bármelyik immunmoduláló gyógyszer használata több mint 6 hónapig: antimaláriás szerek, azatioprin, mikofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, és biológiai terápiák, mint a rituximab és belimumab.
  4. Megfelel a progresszió definíciójának: 1) Bőrprogresszió definíciója: mRSS növekedés > 25%; 2) Tüdőbetegség progresszió definíciója: FVC 10%-kal csökkent, vagy FVC 5%-kal csökkent és DLCO 15%-kal csökkent.

• Gyulladásos miopátia kritériumai:

  1. A gyulladásos miopátia osztályozási kritériumai megfelelnek a 2017-es EULAR/ACR kritériumoknak (beleértve a DM, PM, ASS és NM);
  2. Izomérintettségben szenvedő betegeknél az MMT-8 pontszám kevesebb, mint 142 és rendellenességek találhatók az alábbi öt alapvető mérőszám közül legalább kettőben (PhGA, PtGA, vagy extramuszkuláris betegségaktivitás pontszám ≥ 2 pont; teljes HAQ pontszám ≥ 0,25; izomenzims szint a normál felső határ 1,5-szerese);

  3. Miozitis antitest pozitív;

     d. vagy e. feltételnek teljesülnie kell:

  4. Relapszus/refrakter definíció: Hagyományos kezelés kudarca vagy betegségaktivitás relapszusa válasz után. Hagyományos kezelés definíciója: Glukokortikoidok (nagyobb, mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint bármelyik immunmoduláló gyógyszer használata több mint 6 hónapig: antimaláriás szerek, azatioprin, mikofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, és biológiai terápiák, mint a rituximab és belimumab.
  5. Megfelel a progresszió definíciójának: Intersticiális tüdőgyulladás gyorsan progresszál rövid idő alatt.

• ANCA-asszociált vasculitis kritériumai:

  1. Megfelel az ANCA-asszociált vasculitis diagnosztikai kritériumainak a 2022-es ACR/EULAR szerint, beleértve a mikroszkópos poliangiitist, granulomatózus poliangiitist, eozinofil granulomatózust poliangiitissel;
  2. ANCA-kapcsolt antitest pozitív (MPO-ANCA vagy PR3-ANCA pozitív);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 pont (összesen 63 pontból), vasculitis aktivitását jelzi;
  4. Legalább egy fő tétellel, legalább három melléktétellel, vagy legalább két vesei tétellel, vizeletvérrel és fehérjevizelettel kell rendelkeznie a BVAS értékelésben;
  5. Relapszus/refrakter definíció: Hagyományos kezelés kudarca vagy betegségaktivitás relapszusa válasz után. Hagyományos kezelés definíciója: Glukokortikoidok (nagyobb, mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint bármelyik immunmoduláló gyógyszer használata több mint 6 hónapig: antimaláriás szerek, azatioprin, mikofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, és biológiai terápiák, mint a rituximab és belimumab.

Kizárási kritériumok:

• Tiltott gyógyszerek és kezelések:

  • Bármilyen RNA-LNP termék vagy más LNP gyógyszer, amelyet az elmúlt két évben kapott.
  • Intravénás gamma immunglobulint kapott a szűrés előtti 24 héten belül.
  • Plazmaferezis kezelést kapott a szűrés előtti 12 héten belül.
  • Alanyok, akik nem gyógyultak teljesen a műtétből a szűrés előtti 4 héten belül.
  • Epilepszia vagy pszichotróp vagy nyugtató gyógyszerek használata a szűrési időszakban (kivéve alvásra szolgáló gyógyszerek).
  • Élő vagy élő, de gyengített vakcinát kapott a szűrés előtti 12 héten belül, vagy vakcinációra van szüksége a klinikai vizsgálati kezelés során bármikor.
  • Részt vett más gyógyszerek vagy orvosi eszközök klinikai vizsgálatában a szűrés előtti 12 héten belül (kivéve azokat, akiknek a szűrése sikertelen volt).

• Egyidejű betegségek vagy klinikai állapot:

  • Lupus nephropathia anamnézise, amely hemodialízist igényel vagy magas dózisú kortikoszteroid kezelést (> 100 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens) a baseline előtti 90 napban.
  • Epilepszia vagy pszichotróp vagy nyugtató gyógyszerek használata a szűrési időszakban (kivéve alvásra szolgáló gyógyszerek).
  • Élő vagy élő, de gyengített vakcinát kapott a szűrés előtti 12 héten belül, vagy vakcinációra van szüksége a klinikai vizsgálati kezelés során bármikor.
  • Részt vett más gyógyszerek vagy orvosi eszközök klinikai vizsgálatában a szűrés előtti 12 héten belül (kivéve a sikertelen szűrésűeket).
  • Aktív központi idegrendszeri lupus, beleértve aszeptikus meningitiszt, cerebrális vasculitist, demielinizáló szindrómát, myelopathiát, akut demenciát, pszichózist, akut gyulladásos demielinizáló polyradiculoneuropathiát, mononeuropathiát (egyetlen/több), agyidegkárosodást, plexopathiát, status epilepticust vagy cerebelláris ataxiát.
  • Egyéb rendszeres gyulladások jelenléte, mint például, de nem kizárólagosan, reumatoid arthritis, juvenilis krónikus arthritis, spondyloarthritis, Crohn-betegség, ulceratív colitis vagy pszoriás arthritis a szűrés előtti 12 héten belül (kivéve a másodlagos Sjögren-szindrómával rendelkezőket, akiket nem szabad kizárni).
  • Alanyok, akik III. fokozatú vagy annál magasabb kongesztív szívelégtelenséggel (NYHA fokozat), instabil angina vagy szívinfarktussal, rosszul kontrollált hypertoniával (a hypertonia 2. fokozatúnak vagy annál magasabbnak diagnosztizálva, kockázati faktor rétegzése magas kockázatú, szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm egy vagy két antihypertoniás gyógyszer szedése mellett, cerebrovaskuláris balesetekkel, vagy arrhythmiával rendelkeznek, amely kezelést igényel a szűrés előtti 6 hónapban.
  • Aktív vagy kontrollálatlan fertőzés jelenléte, amely kezelést igényel; vagy ismert vagy gyanús folyamatos, krónikus vagy visszatérő fertőző betegségek (beleértve, de nem kizárólagosan, oportunista fertőzéseket, mint tüdőtuberkulózis, atipikus mikobakteriózis, listeriózis vagy aspergillózis, HIV, hepatitis B vagy hepatitis C stb.).
  • Alanyok, akik gyanús allergiával rendelkeznek a TI-0032-III-hoz vagy hasonló gyógyszerekhez, vagy súlyos allergia vagy túlérzékenységi reakció anamnézisével.
  • Thyrotoxicosis anamnézise, beleértve, de nem kizárólagosan, diffúz toxikus golyvát, multinoduláris toxikus golyvát, pajzsmirigy autonóm magas funkciójú adenómát és subakut thyroiditist, vagy pajzsmirigy színes ultrahang a pajzsmirigy csomókat TI-RADS 4-es vagy 5-ös kategóriaként javasolja.
  • Előző anamnézis lépeltávolítással vagy lépfunkció elvesztésével lép infarktus vagy lépvénás thrombosis után közvetlen érkárosodás miatt; vagy nagyobb műtét a szűrés előtti 2 hónapban; vagy tervezett műtét a vizsgálat vége előtt.
  • Egyéb súlyos/komoly akut vagy krónikus mentális betegségek, beleértve a közelmúltbeli (az elmúlt 1 évben) vagy jelenlegi öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy alkohol, drog vagy vegyi anyag visszaélés anamnézise a szűrés előtti 1 évben.
  • Nagyobb szervátültetés anamnézise (pl. szív, tüdő, máj, vese) vagy csontvelő/hematopoetikus őssejt transzplantáció.
  • Malignitás anamnézise, függetlenül a lokális recidíva vagy áttét bizonyítékától és a kezeléstől; vagy kíséri más nagyobb betegségek anamnézise, mint például kezelt májbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan, akut vagy krónikus hepatitiszt, májcirrózist vagy májelégtelenséget stb.
  • HIV pozitív, vagy aktív hepatitis B vírus teszt pozitív (HBsAg pozitív, HBV-DNA ≥ 200 másolat/mL szükséges (konverzió szükséges, ha HBV-DNA IU/mL-ben van)), vagy anti-HCV antitest pozitív és HCV-RNA pozitív.
  • Nők, akik terhességet terveznek vagy terhesek vagy szoptatnak; vagy vér terhességi teszt pozitív a szűrés alatt; vagy nem tudnak hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmazni a vizsgálati gyógyszer utolsó infúzióját követő 12 hónapban; vagy tervezett spermium/tojás adományozás a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 12 hónapban.
  • Egyéb klinikailag jelentős abnormális laboratóriumi tesztek vagy képalkotó vizsgálatok, amelyeket a vizsgálóvezető ítél meg, vagy más okokból alkalmatlannak tart a klinikai vizsgálatra.