En klinisk undersøgelse af TI-0032-III-injektion hos patienter med recidiverende og refraktære autoimmune sygdomme (in vivo CAR-T)

Inklusionskriterier:

• Forstå forsøgsprocedurer og -metoder, frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring.
• Alder fra 18 til 65 år (inklusive grænseværdi), uanset køn.
• Positiv ekspression af CD19 på perifere blod-B-celler bestemt ved flowcytometri.
• Knoglemarvsfunktion: neutrofilantal ≥ 1,5 × 10^9/L, lymfocytantal ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, trombocyt ≥ 100 × 10^9/L. Blodtransfusion og vækstfaktorer må ikke være anvendt inden for 14 dage før screening for at opfylde ovenstående krav.
• Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN).
• Kardiopulmonal funktion: venstre ventrikulær udstødningsfraktion ≥ 50% på ekokardiografi; for lungefunktion, åndenød ≤ grad 1 efter NCI-CTCAE version 5.0-standarder ved indånding af stueair, og pulsoximetri ≥ 92%.
• Leverfunktion: alaninaminotransferase ≤ 1,5 × ULN, aspartataminotransferase ≤ 1,5 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (totalt bilirubin mindst ≤ 3,0 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom).
• Nyrefunktion: kreatininclearance (efter Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 50 mL/min.

• Kriterier for SLE:

  1. Opfyld 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for SLE;
  2. SLEDAI-2000 score > 6 i den moderate til svære aktive fase af sygdommen;
  3. Og har mindst en British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) grad A (svær manifestation) eller to grad B (moderat manifestation) organscores, eller begge.
  4. Ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinemæssig behandling: Anvendelse af glukokortikoider (over 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid, og en af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler såsom rituximab, belimumab og telitacicept.

• Kriterier for Sjögrens syndrom:

  1. Opfyld 2002 AECG kriterier for primært Sjögrens syndrom eller 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier;
  2. Sygdomsaktivitet ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro-antistof positiv;
  4. Definition af tilbagefald/refraktær: sygdomsaktivitet der er ineffektiv overfor konventionel behandling i mere end 6 måneder eller gentager sig efter respons. Definition af konventionel behandling er anvendelse af glukokortikoider og cyclophosphamid, og en af følgende immunmodulerende lægemidler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab og telitacicept.

• Kriterier for systemisk sklerose:

  1. Opfyld 2013 ACR klassifikationskriterier for systemisk sklerose og opfyld diffuse manifestationer;

  2. Kombineret interstitiel lungebetændelse: interstitielle forandringer med ground-glass ekssudat detekteret ved brysthøjopløselig computertomografi (HRCT);

     Skal opfylde c. eller d.:

  3. Ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinemæssig behandling: Anvendelse af glukokortikoider (over 0,5 mg/kg/d) og cyclophosphamid, og en af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler såsom rituximab og belimumab.
  4. Opfyld definitionen af progression: 1) Definition af hudprogression: mRSS stiger med > 25%; 2) Definition af lungeprogression: FVC faldt med 10%, eller FVC faldt med 5% og DLCO faldt med 15%.

• Kriterier for inflammatorisk myopati:

  1. Klassifikationskriterierne for inflammatorisk myopati overholder 2017 EULAR/ACR (inklusive DM, PM, ASS og NM);
  2. For patienter med muskelinvolvering er MMT-8-scoren mindre end 142 og abnormiteter findes i mindst to af følgende fem kernemål (PhGA, PtGA, eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; total HAQ-score ≥ 0,25; muskelenzymniveau er 1,5 gange øvre normalgrænse);

  3. Myositis-antistof positiv;

     Skal opfylde d. eller e.:

  4. Definition af tilbagefald/refraktær: Fiasko af konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter respons. Definition af konventionel behandling: Anvendelse af glukokortikoider (større end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid, og en af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler såsom rituximab og belimumab.
  5. Opfyld definitionen af progression: Interstitiel lungebetændelse progresserer hurtigt over en kort periode.

• Kriterier for ANCA-associeret vaskulitis:

  1. Opfyld diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis i 2022 ACR/EULAR, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatøs polyangiitis, eosinofil granulomatose med polyangiitis;
  2. ANCA-relateret antistof positiv (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 point (ud af i alt 63 point), indikerende aktivitet af vaskulitis;
  4. Skal have mindst et hovedpunkt, mindst tre mindre punkter, eller mindst to nyrepunkter, hematuri og proteinuri, i BVAS-vurderingen;
  5. Definition af tilbagefald/refraktær: Fiasko af konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter respons. Definition af konventionel behandling: Anvendelse af glukokortikoider (større end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid, og en af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler såsom rituximab og belimumab.

Eksklusionskriterier:

• Forbudte lægemidler og behandlinger:

  • Modtaget nogen RNA-LNP-produkter eller andre LNP-lægemidler inden for de sidste to år.
  • Modtaget intravenøs gammaglobulin inden for 24 uger før screening.
  • Modtaget plasmafaresebehandling inden for 12 uger før screening.
  • Deltagere, der ikke er fuldt restitueret fra operation inden for 4 uger før screening.
  • Epilepsi eller brug af psykotrope eller beroligende lægemidler under screeningsperioden (undtagen lægemidler til søvn).
  • Modtaget nogen levende eller levende svækket vaccine inden for 12 uger før screening, eller kræver vaccination på noget tidspunkt under klinisk forsøgsbehandling.
  • Deltaget i klinisk forsøg med andre lægemidler eller medicinske apparater inden for 12 uger før screening (undtagen dem, hvis screening mislykkedes).

• Samtidige sygdomme eller klinisk tilstand:

  • Historie med lupusnefropati, der kræver hemodialyse eller behandling med højdosis kortikosteroider (> 100 mg/d prednison eller ækvivalent) inden for 90 dage før baseline.
  • Epilepsi eller brug af psykotrope eller beroligende lægemidler under screeningsperioden (undtagen lægemidler til søvn).
  • Modtaget nogen levende eller levende svækket vaccine inden for 12 uger før screening, eller kræver vaccination på noget tidspunkt under klinisk forsøgsbehandling.
  • Deltaget i klinisk forsøg med andre lægemidler eller medicinske apparater inden for 12 uger før screening (undtagen dem, hvis screening mislykkedes).
  • Har aktiv centralnervesystem lupus, inklusive aseptisk meningitis, cerebral vaskulitis, demyeliniserende syndrom, myelopati, akut dement, psykose, akut inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, mononeuropati (enkelt/flere), kranialneuropati, plexopati, status epilepticus eller cerebellær ataksi.
  • Tilstedeværelse af andre systemiske inflammationer såsom, men ikke begrænset til, reumatoid artritis, juvenil kronisk artritis, spondylartritis, Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller psoriatisk artritis inden for 12 uger før screening (undtagen dem med sekundært Sjögrens syndrom, som ikke bør udelukkes).
  • Deltagere, der har grad III eller derover kongestivt hjertesvigt (NYHA grad), ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt, dårligt kontrolleret hypertension (hypertension diagnosticeret som grad 2 eller derover, risikofaktorstratificeret som højrisiko, systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg ved indtagelse af et eller to antihypertensive lægemidler, cerebrovaskulære ulykker eller arytmier, der kræver behandling inden for 6 måneder før screening.
  • Tilstedeværelse af aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver behandling; eller har kendt eller mistænkt igangværende, kronisk eller tilbagevendende infektionssygdomme (inklusive men ikke begrænset til opportunistiske infektioner såsom lunge-tuberkulose, atypisk mykobakteriose, listeriose eller aspergillose, HIV, hepatitis B eller hepatitis C, osv.).
  • Deltagere med mistanke om allergi overfor TI-0032-III eller lignende lægemidler eller en historie med svær allergi eller overfølsomhedsreaktioner.
  • Historie med thyreotoksikose, inklusive men ikke begrænset til diffus toksisk struma, multinodulær toksisk struma, thyroidea autonomt højfunktionsadenom og subakut thyroiditis, eller thyroidea farveultralyd antyder thyroidea noder TI-RADS klassifikation som kategori 4 eller 5.
  • Tidligere historie med splenektomi eller tab af miltfunktion efter miltinfarkt eller miltvenetrombose, der fører til direkte vaskulær skade; eller større operation inden for 2 måneder før screening; eller har planlagt operation før afslutningen af forsøget.
  • Har andre alvorlige/svære akutte eller kroniske psykiske sygdomme, inklusive nylig (inden for det sidste år) eller nuværende selvmordstanker eller adfærd; eller en historie med alkohol-, stof- eller kemikalieforbrug inden for 1 år før screening.
  • Historie med større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, lever, nyre) eller knoglemarv/hematopoietisk stamcelletransplantation.
  • Historie med malignitet, uanset bevis for lokal recidiv eller metastase og uanset behandling; eller ledsaget af en historie med andre større sygdomme, såsom lever sygdom under behandling, inklusive men ikke begrænset til akut eller kronisk hepatitis, levercirrose eller leversvigt, osv.
  • HIV positiv, eller aktiv hepatitis B-virus test positiv (HBsAg positiv, HBV-DNA ≥ 200 kopier/mL kræves (konvertering kræves hvis HBV-DNA er i IU/mL)), eller anti-HCV-antistof positiv og HCV-RNA positiv.
  • Kvinder, der planlægger at blive gravide eller er gravide eller ammer; eller positiv blodgraviditetstest under screening; eller ikke i stand til at tage effektive præventionsforanstaltninger inden for 12 måneder efter sidste infusion af undersøgelseslægemiddel; eller planlagt sæd/æg donation inden for 12 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Andre klinisk signifikante abnorme laboratorietests eller billeddannende undersøgelser vurderet af undersøgeren eller anset for uegnet til klinisk forsøg af andre årsager.