TI-0032-III 注射液在复发性和难治性自身免疫性疾病患者中的临床研究 (in vivo CAR-T)

纳入标准：

• 理解试验程序和方法，自愿签署知情同意书。
• 年龄在18至65岁之间（含临界值），不限性别。
• 流式细胞术检测外周血B细胞CD19阳性表达。
• 骨髓功能：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，淋巴细胞计数≥0.8×10^9/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板≥100×10^9/L。筛选前14天内不得使用输血和生长因子以满足上述要求。
• 凝血功能：国际标准化比值或活化部分凝血活酶时间≤正常值上限（ULN）的1.5倍。
• 心肺功能：超声心动图左心室射血分数≥50%；肺功能方面，呼吸室内空气时呼吸困难≤NCI-CTCAE 5.0版标准的1级，且脉搏血氧饱和度≥92%。
• 肝功能：丙氨酸氨基转移酶≤1.5×ULN，天冬氨酸氨基转移酶≤1.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者总胆红素至少≤3.0 mg/dL）。
• 肾功能：肌酐清除率（通过Cockcroft-Gault公式计算）≥50 mL/min。

• 系统性红斑狼疮标准：

  1. 符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）系统性红斑狼疮分类标准；
  2. 疾病处于中度至重度活动期，SLEDAI-2000评分>6；
  3. 且至少有一个英国狼疮评估组（BILAG-2004）A级（重度表现）或两个B级（中度表现）器官评分，或两者兼有。
  4. 常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（剂量>1 mg/kg/d）和环磷酰胺，以及以下任何一种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂如利妥昔单抗、贝利木单抗和泰立西普。

• 干燥综合征标准：

  1. 符合2002年AECG原发性干燥综合征标准或2016年ACR/EULAR分类标准；
  2. 疾病活动度ESSDAI≥6；
  3. 抗SSA/Ro抗体阳性；
  4. 复发/难治定义：疾病活动对常规治疗超过6个月无效或应答后复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素和环磷酰胺，以及以下任何一种免疫调节药物：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂包括利妥昔单抗、贝利木单抗和泰立西普。

• 系统性硬化症标准：

  1. 符合2013年ACR系统性硬化症分类标准并表现为弥漫性；

  2. 合并间质性肺炎：胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）检测到间质性改变伴磨玻璃样渗出；

     需满足c.或d.：

  3. 常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（剂量>0.5 mg/kg/d）和环磷酰胺，以及以下任何一种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂如利妥昔单抗和贝利木单抗。
  4. 符合进展定义：1）皮肤进展定义：改良Rodnan皮肤评分（mRSS）增加>25%；2）肺部疾病进展定义：用力肺活量（FVC）下降10%，或FVC下降5%且一氧化碳弥散量（DLCO）下降15%。

• 炎症性肌病标准：

  1. 炎症性肌病分类标准符合2017年EULAR/ACR（包括皮肌炎、多发性肌炎、抗合成酶综合征和坏死性肌病）；
  2. 对于肌肉受累患者，MMT-8评分小于142，且以下五项核心指标中至少两项异常（医师总体评估、患者总体评估或肌外疾病活动评分≥2分；总健康评估问卷评分≥0.25；肌酶水平为正常值上限的1.5倍）；

  3. 肌炎抗体阳性；

     需满足d.或e.：

  4. 复发/难治定义：常规治疗失败或应答后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（剂量>1 mg/kg/d）和环磷酰胺，以及以下任何一种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂如利妥昔单抗和贝利木单抗。
  5. 符合进展定义：间质性肺炎在短时间内快速进展。

• ANCA相关血管炎标准：

  1. 符合2022年ACR/EULAR的ANCA相关血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎；
  2. ANCA相关抗体阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性）；
  3. 伯明翰血管炎活动评分（BVAS）≥15分（总分63分），表明血管炎活动；
  4. 在BVAS评估中必须至少有一项主要项目、至少三项次要项目，或至少两项肾脏项目、血尿和蛋白尿；
  5. 复发/难治定义：常规治疗失败或应答后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（剂量>1 mg/kg/d）和环磷酰胺，以及以下任何一种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂如利妥昔单抗和贝利木单抗。

排除标准：

• 禁用药物和治疗：

  • 过去两年内接受过任何RNA-LNP产品或其他LNP药物。
  • 筛选前24周内接受过静脉注射免疫球蛋白。
  • 筛选前12周内接受过血浆置换治疗。
  • 筛选前4周内手术未完全恢复的受试者。
  • 筛选期间患有癫痫或使用精神药物或镇静药物（睡眠药物除外）。
  • 筛选前12周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗，或在临床试验治疗期间任何时间需要接种疫苗。
  • 筛选前12周内参加过其他药物或医疗器械的临床试验（筛选失败者除外）。

• 伴随疾病或临床状况：

  • 有狼疮肾病病史需血液透析，或基线前90天内接受过高剂量皮质类固醇治疗（>100 mg/d泼尼松或等效剂量）。
  • 筛选期间患有癫痫或使用精神药物或镇静药物（睡眠药物除外）。
  • 筛选前12周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗，或在临床试验治疗期间任何时间需要接种疫苗。
  • 筛选前12周内参加过其他药物或医疗器械的临床试验（筛选失败者除外）。
  • 患有活动性中枢神经系统狼疮，包括无菌性脑膜炎、脑血管炎、脱髓鞘综合征、脊髓病、急性痴呆、精神病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、单神经病（单发/多发）、颅神经病、神经丛病、癫痫持续状态或小脑性共济失调。
  • 筛选前12周内存在其他全身性炎症，如但不限于类风湿关节炎、幼年慢性关节炎、脊柱关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或银屑病关节炎（继发性干燥综合征患者不应排除）。
  • 受试者患有III级或以上充血性心力衰竭（NYHA分级）、不稳定型心绞痛或心肌梗死、控制不佳的高血压（高血压诊断为2级或以上，危险因素分层为高危，服用一种或两种降压药时收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）、脑血管意外，或筛选前6个月内需要治疗的心律失常。
  • 存在需要治疗的活动性或未控制的感染；或已知或怀疑存在持续、慢性或复发性感染性疾病（包括但不限于机会性感染，如肺结核、非典型分枝杆菌病、李斯特菌病或曲霉菌病、HIV、乙型肝炎或丙型肝炎等）。
  • 受试者疑似对TI-0032-III或类似药物过敏，或有严重过敏或超敏反应史。
  • 甲状腺毒症病史，包括但不限于弥漫性毒性甲状腺肿、多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤和亚急性甲状腺炎，或甲状腺彩色超声提示甲状腺结节TI-RADS分类为4类或5类。
  • 既往有脾切除史或因脾梗死或脾静脉血栓导致直接血管损伤而丧失脾功能；或筛选前2个月内接受过大手术；或计划在试验结束前进行手术。
  • 患有其他严重/重度急性或慢性精神疾病，包括近期（过去1年内）或当前有自杀意念或行为；或筛选前1年内有酒精、药物或化学物质滥用史。
  • 有主要器官移植史（如心、肺、肝、肾）或骨髓/造血干细胞移植史。
  • 有恶性肿瘤病史，无论有无局部复发或转移证据及无论是否治疗；或伴有其他重大疾病史，如正在治疗的肝病，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭等。
  • HIV阳性，或活动性乙型肝炎病毒检测阳性（HBsAg阳性，HBV-DNA≥200拷贝/mL（如HBV-DNA单位为IU/mL需转换）），或抗HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性。
  • 计划怀孕、已怀孕或正在哺乳的妇女；或筛选期间血液妊娠试验阳性；或在研究药物末次输注后12个月内无法采取有效避孕措施；或计划在研究药物末次给药后12个月内捐献精子/卵子。
  • 研究者判断的其他临床显著异常实验室检查或影像学检查，或因其他原因认为不适合参加临床试验。