Kliininen tutkimus TI-0032-III-injektion käytöstä potilailla, joilla on uusiutuvia ja refraktorisia autoimmuunisairauksia (in vivo CAR-T)

Sisällytyskriteerit:

• Ymmärtää koehenkilöiden toimenpiteet ja menetelmät, allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen.
• Ikä 18–65 vuotta (raja-arvot mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
• Positiivinen CD19-ilmentymä perifeerisen veren B-soluissa virtaussytometrialla määritettynä.
• Luuston toiminta: neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 10^9/l, lymfosyyttien määrä ≥ 0,8 × 10^9/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l, verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l. Verensiirtoa ja kasvutekijöitä ei saa käyttää 14 päivän aikana ennen seulontaa yllä olevien vaatimusten täyttämiseksi.
• Hyytymistoiminta: kansainvälinen normalisoitu suhde tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
• Sydän- ja keuhkotoiminta: vasemman kammion poiskuljetusosuus ≥ 50 % ekokardiografiassa; keuhkotoiminnasta, hengitysvaikeus ≤ NCI-CTCAE version 5.0 standardien luokka 1 huoneilmaa hengittäessä, ja pulssioksimetria ≥ 92 %.
• Maksan toiminta: alaniini-aminotransferaasi ≤ 1,5 × ULN, asparagiini-aminotransferaasi ≤ 1,5 × ULN, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (kokonaisbilirubiini vähintään ≤ 3,0 mg/dl Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla).
• Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistus (Cockcroft-Gaultin kaavalla) ≥ 50 ml/min.

• SLE-kriteerit:

  1. Täyttää vuoden 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerit SLE:lle;
  2. SLEDAI-2000-pisteet > 6 taudin keskivaikeassa tai vaikeassa aktiivisessa vaiheessa;
  3. Ja vähintään yksi British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) luokan A (vaikea ilmentymä) tai kaksi luokan B (keskivaikea ilmentymä) elinpistemäärää, tai molemmat.
  4. Tavanomaisen hoidon tehoton tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Tavanomaisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö, ja minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorilääkkeen käyttö yli 6 kuukauden ajan: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja telitasipepti.

• Sjögrenin oireyhtymän kriteerit:

  1. Täyttää vuoden 2002 AECG-kriteerit primaariselle Sjögrenin oireyhtymälle tai vuoden 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit;
  2. Taudin aktiivisuus ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro-vasta-aine positiivinen;
  4. Uusiutuvan/refraktaarin määritelmä: Taudin aktiivisuus, joka on tehoton tavanomaiselle hoidolle yli 6 kuukauden ajan tai uusiutuu vastauksen jälkeen. Tavanomaisen hoidon määritelmä on glukokortikoidien ja syklofosfamidin käyttö, ja minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorilääkkeen käyttö: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja telitasipepti.

• Systeemisen skleroosin kriteerit:

  1. Täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit systeemiselle skleroosille ja täyttää diffuusit ilmentymät;

  2. Yhdistetty interstitiaalinen keuhkokuume: interstitiaaliset muutokset lasitusnesteen kanssa havaittu rintakehän korkearesoluutioisella tietokonetomografialla (HRCT);

     On täytettävä c. tai d.:

  3. Tavanomaisen hoidon tehoton tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Tavanomaisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 0,5 mg/kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö, ja minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorilääkkeen käyttö yli 6 kuukauden ajan: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi ja belimumabi.
  4. Täyttää etenemisen määritelmän: 1) Ihon etenemisen määritelmä: mRSS kasvaa > 25 %; 2) Keuhkosairauden etenemisen määritelmä: FVC laskee 10 %, tai FVC laskee 5 % ja DLCO laskee 15 %.

• Tulehduksellisen myopatian kriteerit:

  1. Tulehduksellisen myopatian luokituskriteerit noudattavat vuoden 2017 EULAR/ACR-kriteerejä (mukaan lukien DM, PM, ASS ja NM);
  2. Potilaille, joilla on lihasvaurio, MMT-8-pisteet ovat alle 142 ja poikkeavuuksia löytyy vähintään kahdessa seuraavista viidestä keskeisestä mittauksesta (PhGA, PtGA tai lihasvälinen taudin aktiivisuuspistemäärä ≥ 2 pistettä; kokonais-HAQ-pistemäärä ≥ 0,25; lihasentsyymitaso on 1,5 kertaa normaalin yläraja);

  3. Myosiittivasta-aine positiivinen;

     On täytettävä d. tai e.:

  4. Uusiutuvan/refraktaarin määritelmä: Tavanomaisen hoidon epäonnistuminen tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen vastauksen jälkeen. Tavanomaisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö, ja minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorilääkkeen käyttö yli 6 kuukauden ajan: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi ja belimumabi.
  5. Täyttää etenemisen määritelmän: Interstitiaalinen keuhkokuume etenee nopeasti lyhyessä ajassa.

• ANCA-liittyvän vaskuliitin kriteerit:

  1. Täyttää vuoden 2022 ACR/EULAR-diagnoosikriteerit ANCA-liittyvälle vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granulomatoosinen polyangiitti, eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa;
  2. ANCA-liittyvä vasta-aine positiivinen (MPO-ANCA tai PR3-ANCA positiivinen);
  3. Birminghamin vaskuliitin aktiivisuusasteikko (BVAS) ≥ 15 pistettä (yhteensä 63 pistettä), osoittaen vaskuliitin aktiivisuutta;
  4. On oltava vähintään yksi pääkohta, vähintään kolme sivukohtaa tai vähintään kaksi munuaiskohtaa, hematuria ja proteiinuuria, BVAS-arvioinnissa;
  5. Uusiutuvan/refraktaarin määritelmä: Tavanomaisen hoidon epäonnistuminen tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen vastauksen jälkeen. Tavanomaisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö, ja minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorilääkkeen käyttö yli 6 kuukauden ajan: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi ja belimumabi.

Poissulkemiskriteerit:

• Kielletyt lääkkeet ja hoidot:

  • Mikä tahansa RNA-LNP-tuote tai muu LNP-lääke saatu viimeisen kahden vuoden aikana.
  • Saanut intravenoosista gamma-immunoglobuliinia 24 viikkoa ennen seulontaa.
  • Saanut plasmafereesihoitoa 12 viikkoa ennen seulontaa.
  • Koehenkilöt, jotka eivät ole täysin toipuneet leikkauksesta 4 viikkoa ennen seulontaa.
  • Epilepsia tai psykoaktiivisten tai rauhoittavien lääkkeiden käyttö seulonnan aikana (lukuun ottamatta unilääkkeitä).
  • Saanut minkä tahansa elävän tai elävän heikennetyn rokotteen 12 viikkoa ennen seulontaa, tai vaatii rokotteen milloin tahansa kliinisen kokeen hoidon aikana.
  • Osallistunut muiden lääkkeiden tai lääketieteellisten laitteiden kliiniseen kokeeseen 12 viikkoa ennen seulontaa (lukuun ottamatta niitä, joiden seulonta epäonnistui).

• Yhteensattuvat sairaudet tai kliininen tila:

  • Lupusnefropatian historia, joka vaatii hemodialyysiä tai korkeadoosisten kortikosteroidien (> 100 mg/vrk prednisolonia tai vastaavaa) hoitoa 90 päivän aikana ennen perustason mittausta.
  • Epilepsia tai psykoaktiivisten tai rauhoittavien lääkkeiden käyttö seulonnan aikana (lukuun ottamatta unilääkkeitä).
  • Saanut minkä tahansa elävän tai elävän heikennetyn rokotteen 12 viikkoa ennen seulontaa, tai vaatii rokotteen milloin tahansa kliinisen kokeen hoidon aikana.
  • Osallistunut muiden lääkkeiden tai lääketieteellisten laitteiden kliiniseen kokeeseen 12 viikkoa ennen seulontaa (lukuun ottamatta seulontaepäonnistumisia).
  • Aktiivinen keskushermoston lupus, mukaan lukien aseptinen meningitis, aivovaskuliitti, demyelinoiva oireyhtymä, myelopatia, akuutti dementia, psykoottinen tila, akuutti tulehduksellinen demyelinoiva polyradikuloneuropatia, mononeuropatia (yksittäinen/useita), kraniaalinen neuropatia, pleksopatia, status epilepticus tai aivovaurio.
  • Muiden systeemisten tulehdusten läsnäolo, kuten, mutta ei rajoittuen, nivelreuma, nuorisoidioottinen nivelreuma, nivelreuma, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai psoriasistinen artriitti 12 viikkoa ennen seulontaa (lukuun ottamatta sekundaarista Sjögrenin oireyhtymää sairastavia, joita ei tulisi sulkea pois).
  • Koehenkilöt, joilla on luokan III tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka), epävakaa angina tai sydäninfarkti, huonosti kontrolloitu hypertonia (hypertonia diagnosoidaan luokassa 2 tai korkeampi, riskitekijä kerrostettu korkean riskin, systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg yhdellä tai kahdella antihypertonialääkkeellä, aivoverenvuoto tai rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
  • Aktiivisen tai kontrolloimattoman infektion läsnäolo, joka vaatii hoitoa; tai tiedetty tai epäilty jatkuva, krooninen tai uusiutuva tartuntatauti (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, opportunistiset infektiot kuten keuhkotuberkuloosi, epätyypillinen mykobakterioosi, listerioosi tai aspergilloosi, HIV, hepatiitti B tai hepatiitti C jne.).
  • Koehenkilöt, joilla on epäilty allergia TI-0032-III:lle tai vastaaville lääkkeille tai anamneesi vakavasta allergiasta tai yliherkkyysreaktioista.
  • Tyroksikooosin historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, diffuusi myrkyllinen kysta, moninodulaarinen myrkyllinen kysta, kilpirauhasen autonominen korkeatoiminnan adenoomi ja subakuutti tyreoidiitti, tai kilpirauhasen väriultraäänitutkimus viittaa kilpirauhasen kyhmyihin TI-RADS-luokituksessa luokka 4 tai 5.
  • Aikaisempi historia pernan poistosta tai pernan toiminnan menetyksestä pernan infarktin tai pernan laskimotromboosin jälkeen johtuen suorasta verisuonivauriosta; tai suuri leikkaus 2 kuukauden aikana ennen seulontaa; tai suunniteltu leikkaus ennen kokeen loppua.
  • Muut vakavat/vaikeat akuutit tai krooniset mielenterveyden häiriöt, mukaan lukien viimeaikainen (viimeisen 1 vuoden aikana) tai nykyinen itsemurha-ajatus tai -käyttäytyminen; tai alkoholin, huumeiden tai kemikaalien väärinkäytön historia 1 vuoden aikana ennen seulontaa.
  • Suuren elimen siirron (esim. sydän, keuhkot, maksa, munuaiset) tai luuydin/hematopoieettisen kantasolun siirron historia.
  • Maligniteetin historia, riippumatta paikallisen uusiutumisen tai metastasin todisteista ja riippumatta hoidosta; tai mukana muiden vakavien sairauksien historia, kuten hoidossa oleva maksasairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti tai krooninen hepatiitti, maksakirroosi tai maksan vajaatoiminta jne.
  • HIV-positiivinen, tai aktiivinen hepatiitti B-viruksen testi positiivinen (HBsAg positiivinen, HBV-DNA ≥ 200 kopiota/ml vaaditaan (muunnos vaaditaan, jos HBV-DNA on IU/ml)), tai anti-HCV-vasta-aine positiivinen ja HCV-RNA positiivinen.
  • Naiset, jotka suunnittelevat raskautta tai ovat raskaana tai imettävät; tai veriraskaudentesti positiivinen seulonnan aikana; tai kykenemättömiä käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja 12 kuukauden ajan viimeisen tutkittavan lääkkeen infuusion jälkeen; tai suunniteltu siittiön/munanluovutus 12 kuukauden ajan viimeisen tutkittavan lääkkeen annoksen jälkeen.
  • Muut kliinisesti merkitsevät poikkeavat laboratoriotestit tai kuvantamistestit, jotka tutkija arvioi tai pitää sopimattomina kliiniseen kokeeseen muista syistä.