Klinická studie injekce TI-0032-III u pacientů s relabujícími a refrakterními autoimunitními onemocněními (in vivo CAR-T)

Kritéria zařazení:

• Porozumět postupům a metodám studie, dobrovolně podepsat informovaný souhlas.
• Věk od 18 do 65 let (včetně hranice), bez ohledu na pohlaví.
• Pozitivní exprese CD19 na periferních B lymfocytech stanovená průtokovou cytometrií.
• Funkce kostní dřeně: počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/L, počet lymfocytů ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, trombocyty ≥ 100 × 10^9/L. Krevní transfuze a růstové faktory nesmí být použity do 14 dnů před screeningem pro splnění výše uvedených požadavků.
• Funkce srážlivosti: mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5× horní hranice normálního rozmezí (ULN).
• Kardiopulmonální funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 50% na echokardiografii; pro funkci plic, dušnost ≤ stupeň 1 podle standardů NCI-CTCAE verze 5.0 při dýchání pokojového vzduchu a pulzní oxymetrie ≥ 92%.
• Funkce jater: alaninaminotransferáza ≤ 1,5 × ULN, aspartátaminotransferáza ≤ 1,5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (celkový bilirubin alespoň ≤ 3,0 mg/dL u pacientů s Gilbertovým syndromem).
• Funkce ledvin: clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 mL/min.

• Kritéria pro SLE:

  1. Splňovat klasifikační kritéria Evropské aliance asociací pro revmatologii/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) pro SLE z roku 2019;
  2. Skóre SLEDAI-2000 > 6 v mírném až těžkém aktivním stadiu onemocnění;
  3. A mít alespoň jeden orgánový skóre Britské skupiny pro hodnocení lupusu (BILAG-2004) stupně A (závažná manifestace) nebo dva stupně B (středně těžká manifestace), nebo obojí.
  4. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice běžné léčby: Použití glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako rituximab, belimumab a telitacicept.

• Kritéria pro Sjögrenův syndrom:

  1. Splňovat kritéria AECG z roku 2002 pro primární Sjögrenův syndrom nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016;
  2. Aktivita onemocnění ESSDAI ≥ 6;
  3. Protilátky anti-SSA/Ro pozitivní;
  4. Definice relapsu/refrakterní: aktivita onemocnění, která je neúčinná na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců nebo se opakuje po odpovědi. Definice konvenční léčby je použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu a kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu a telitaciceptu.

• Kritéria pro systémovou sklerodermii:

  1. Splňovat klasifikační kritéria ACR pro systémovou sklerodermii z roku 2013 a splňovat difuzní projevy;

  2. Kombinovaná intersticiální pneumonie: intersticiální změny s exsudátem typu matného skla zjištěné hrudní vysokorozlišovací počítačovou tomografií (HRCT);

     Musí být splněno c. nebo d.:

  3. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice běžné léčby: Použití glukokortikoidů (nad 0,5 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako rituximab a belimumab.
  4. Splňovat definici progrese: 1) Definice kožní progrese: mRSS se zvýší o > 25%; 2) Definice progrese plicního onemocnění: FVC se snížilo o 10% nebo FVC se snížilo o 5% a DLCO se snížilo o 15%.

• Kritéria pro zánětlivou myopatii:

  1. Klasifikační kritéria pro zánětlivou myopatii jsou v souladu s EULAR/ACR z roku 2017 (včetně DM, PM, ASS a NM);
  2. Pro pacienty se svalovým postižením je skóre MMT-8 nižší než 142 a abnormality jsou nalezeny alespoň ve dvou z následujících pěti základních měření (PhGA, PtGA nebo skóre aktivity mimo svaly ≥ 2 body; celkové skóre HAQ ≥ 0,25; hladina svalových enzymů je 1,5násobkem horní hranice normy);

  3. Myositidové protilátky pozitivní;

     Musí být splněno d. nebo e.:

  4. Definice relapsu/refrakterní: Selhání konvenční léčby nebo relaps aktivity onemocnění po odpovědi. Definice konvenční léčby: Použití glukokortikoidů (větší než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako rituximab a belimumab.
  5. Splňovat definici progrese: Intersticiální pneumonie rychle progreduje v krátkém časovém období.

• Kritéria pro ANCA-asociovanou vaskulitidu:

  1. Splňovat diagnostická kritéria pro ANCA-asociovanou vaskulitidu v ACR/EULAR z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózní polyangiitidy, eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou;
  2. Protilátky související s ANCA pozitivní (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní);
  3. Birminghamská škála aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥ 15 bodů (z celkových 63 bodů), indikující aktivitu vaskulitidy;
  4. Musí mít alespoň jednu hlavní položku, alespoň tři vedlejší položky nebo alespoň dvě renální položky, hematurii a proteinurii v hodnocení BVAS;
  5. Definice relapsu/refrakterní: Selhání konvenční léčby nebo relaps aktivity onemocnění po odpovědi. Definice konvenční léčby: Použití glukokortikoidů (větší než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako rituximab a belimumab.

Kritéria vyloučení:

• Zakázané léky a léčby:

  • Jakékoli produkty RNA-LNP nebo jiné LNP léky přijaté během posledních dvou let.
  • Přijatá intravenózní gama imunoglobulinu do 24 týdnů před screeningem.
  • Přijatá plazmaferéza do 12 týdnů před screeningem.
  • Subjekty, které se plně nezotavily z chirurgického zákroku do 4 týdnů před screeningem.
  • Epilepsie nebo užití psychotropních nebo sedativních léků během screeningového období (kromě léků na spaní).
  • Přijaté jakékoli živé nebo živé atenuované vakcíny do 12 týdnů před screeningem nebo vyžadující očkování kdykoli během léčby v klinické studii.
  • Účast v klinické studii jiných léků nebo zdravotnických prostředků do 12 týdnů před screeningem (kromě těch, jejichž screening selhal).

• Související onemocnění nebo klinický stav:

  • Historie lupusové nefropatie vyžadující hemodialýzu nebo léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů (> 100 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) do 90 dnů před výchozím stavem.
  • Epilepsie nebo užití psychotropních nebo sedativních léků během screeningového období (kromě léků na spaní).
  • Přijaté jakékoli živé nebo živé atenuované vakcíny do 12 týdnů před screeningem nebo vyžadující očkování kdykoli během léčby v klinické studii.
  • Účast v klinické studii jiných léků nebo zdravotnických prostředků do 12 týdnů před screeningem (kromě selhání screeningu).
  • Mít aktivní lupus centrálního nervového systému, včetně aseptické meningitidy, cerebrální vaskulitidy, demyelinizačního syndromu, myelopatie, akutní demence, psychózy, akutní zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie, mononeuropatie (jednoduché/vícečetné), kraniální neuropatie, plexopatie, status epilepticus nebo cerebelární ataxie.
  • Přítomnost jiných systémových zánětů, jako jsou, ale neomezují se na, revmatoidní artritida, juvenilní chronická artritida, spondylartritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo psoriatická artritida do 12 týdnů před screeningem (kromě těch se sekundárním Sjögrenovým syndromem, kteří by neměli být vyloučeni).
  • Subjekty, které mají kongestivní srdeční selhání stupně III nebo vyššího (NYHA stupeň), nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu, špatně kontrolovanou hypertenzi (hypertenze je diagnostikována jako stupeň 2 nebo vyšší, rizikový faktor stratifikovaný jako vysoké riziko, systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při užívání jednoho nebo dvou antihypertenziv), cévní mozkové příhody nebo arytmie vyžadující léčbu do 6 měsíců před screeningem.
  • Přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující léčbu; nebo mít známá nebo podezřelá probíhající, chronická nebo recidivující infekční onemocnění (včetně, ale neomezující se na oportunní infekce jako plicní tuberkulóza, atypická mykobakterióza, listerióza nebo aspergilóza, HIV, hepatitida B nebo hepatitida C atd.).
  • Subjekty s podezřením na alergii na TI-0032-III nebo podobné léky nebo s anamnézou těžké alergie nebo hypersenzitivních reakcí.
  • Historie tyreotoxikózy, včetně, ale neomezující se na difúzní toxickou strumu, multinodulární toxickou strumu, autonomní vysoce funkční adenom štítné žlázy a subakutní tyreoiditidu, nebo ultrazvuk štítné žlázy naznačuje uzly štítné žlázy klasifikace TI-RADS jako kategorie 4 nebo 5.
  • Předchozí historie splenektomie nebo ztráty funkce sleziny po infarktu sleziny nebo trombóze slezinné žíly vedoucí k přímému cévnímu poškození; nebo velký chirurgický zákrok do 2 měsíců před screeningem; nebo mít plánovaný chirurgický zákrok před koncem studie.
  • Mít jiná závažná/těžká akutní nebo chronická duševní onemocnění, včetně nedávných (v posledním 1 roce) nebo současných sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií do 1 roku před screeningem.
  • Historie transplantace hlavního orgánu (např. srdce, plic, jater, ledvin) nebo transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk.
  • Historie malignity, bez ohledu na důkaz lokální recidivy nebo metastáz a bez ohledu na léčbu; nebo doprovázená anamnézou jiných závažných onemocnění, jako je onemocnění jater pod léčbou, včetně, ale neomezující se na akutní nebo chronickou hepatitidu, cirhózu jater nebo selhání jater atd.
  • HIV pozitivní, nebo aktivní test na virus hepatitidy B pozitivní (HBsAg pozitivní, HBV-DNA ≥ 200 kopií/mL je vyžadováno (převod je vyžadován, pokud je HBV-DNA v IU/mL)), nebo anti-HCV protilátky pozitivní a HCV-RNA pozitivní.
  • Ženy, které plánují otěhotnět nebo jsou těhotné nebo kojí; nebo pozitivní krevní těhotenský test během screeningu; nebo neschopné přijmout účinná antikoncepční opatření do 12 měsíců po poslední infuzi zkoumaného léku; nebo plánované darování spermií/vajíček do 12 měsíců po poslední dávce zkoumaného léku.
  • Další klinicky významné abnormální laboratorní testy nebo zobrazovací testy posouzené vyšetřovatelem nebo považované za nevhodné pro klinickou studii z jiných důvodů.