Uno Studio Clinico dell'Iniezione TI-0032-III in Pazienti con Malattie Autoimmuni Recidivanti e Refrattarie (in vivo CAR-T)

Criteri di inclusione:

• Comprendere le procedure e i metodi dello studio, firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
• Età compresa tra 18 e 65 anni (soglie incluse), indipendentemente dal sesso.
• Espressione positiva di CD19 sui linfociti B del sangue periferico determinata mediante citometria a flusso.
• Funzione midollare: conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, conta dei linfociti ≥ 0,8 × 10^9/L, emoglobina ≥ 90 g/L, piastrine ≥ 100 × 10^9/L. Non devono essere stati utilizzati trasfusioni di sangue e fattori di crescita entro 14 giorni prima dello screening per soddisfare i suddetti requisiti.
• Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5× limite superiore del range normale (ULN).
• Funzione cardiopolmonare: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% all'ecocardiografia; per la funzione polmonare, dispnea ≤ Grado 1 secondo gli standard NCI-CTCAE versione 5.0 respirando aria ambiente, e saturazione dell'ossigeno ≥ 92%.
• Funzione epatica: alanina aminotransferasi ≤ 1,5 × ULN, aspartato aminotransferasi ≤ 1,5 × ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (bilirubina totale almeno ≤ 3,0 mg/dL in pazienti con sindrome di Gilbert).
• Funzione renale: clearance della creatinina (secondo la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

• Criteri per LES:

  1. Soddisfare i criteri di classificazione 2019 dell'Alleanza Europea delle Associazioni di Reumatologia/Collegio Americano di Reumatologia (EULAR/ACR) per il LES;
  2. Punteggio SLEDAI-2000 > 6 nella fase attiva da moderata a grave della malattia;
  3. E avere almeno un punteggio d'organo di grado A (manifestazione grave) o due di grado B (manifestazione moderata) secondo il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004), o entrambi.
  4. Trattamento convenzionale inefficace o recidiva dell'attività di malattia dopo remissione. Definizione di trattamento di routine: Uso di glucocorticoidi (oltre 1 mg/kg/d) e ciclofosfamide, e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici come rituximab, belimumab e telitacicept.

• Criteri per la sindrome di Sjögren:

  1. Soddisfare i criteri AECG 2002 per la sindrome di Sjögren primaria o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2016;
  2. Attività di malattia ESSDAI ≥ 6;
  3. Anticorpi anti-SSA/Ro positivi;
  4. Definizione di recidiva/refrattarietà: attività di malattia inefficace al trattamento convenzionale per più di 6 mesi o ricorrente dopo risposta. Definizione di trattamento convenzionale è l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici inclusi rituximab, belimumab e telitacicept.

• Criteri per la sclerosi sistemica:

  1. Soddisfare i criteri di classificazione ACR 2013 per la sclerosi sistemica e soddisfare manifestazioni diffuse;

  2. Polmonite interstiziale associata: cambiamenti interstiziali con essudato a vetro smerigliato rilevati mediante tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace;

     Deve soddisfare c. o d.:

  3. Trattamento convenzionale inefficace o recidiva dell'attività di malattia dopo remissione. Definizione di trattamento di routine: Uso di glucocorticoidi (oltre 0,5 mg/kg/d) e ciclofosfamide, e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici come rituximab e belimumab.
  4. Soddisfare la definizione di progressione: 1) Definizione di progressione cutanea: mRSS aumenta > 25%; 2) Definizione di progressione della malattia polmonare: FVC diminuito del 10%, o FVC diminuito del 5% e DLCO diminuito del 15%.

• Criteri per la miopatia infiammatoria:

  1. I criteri di classificazione per la miopatia infiammatoria sono conformi a quelli EULAR/ACR 2017 (inclusi DM, PM, ASS e NM);
  2. Per i pazienti con coinvolgimento muscolare, il punteggio MMT-8 è inferiore a 142 e si riscontrano anomalie in almeno due delle seguenti cinque misure fondamentali (PhGA, PtGA, o punteggio di attività della malattia extramuscolare ≥ 2 punti; punteggio totale HAQ ≥ 0,25; livello degli enzimi muscolari è 1,5 volte il limite superiore del normale);

  3. Anticorpi della miosite positivi;

     Deve soddisfare d. o e.:

  4. Definizione di recidiva/refrattarietà: Fallimento del trattamento convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo risposta. Definizione di trattamento convenzionale: Uso di glucocorticoidi (superiore a 1 mg/kg/d) e ciclofosfamide, e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici come rituximab e belimumab.
  5. Soddisfare la definizione di progressione: La polmonite interstiziale progredisce rapidamente in un breve periodo di tempo.

• Criteri per la vasculite associata ad ANCA:

  1. Soddisfare i criteri diagnostici per la vasculite associata ad ANCA secondo ACR/EULAR 2022, inclusa poliangioite microscopica, granulomatosi con poliangioite, granulomatosi eosinofila con poliangioite;
  2. Anticorpi correlati ad ANCA positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punti (su un totale di 63 punti), che indica attività di vasculite;
  4. Deve avere almeno un elemento maggiore, almeno tre elementi minori, o almeno due elementi renali, ematuria e proteinuria, nella valutazione BVAS;
  5. Definizione di recidiva/refrattarietà: Fallimento del trattamento convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo risposta. Definizione di trattamento convenzionale: Uso di glucocorticoidi (superiore a 1 mg/kg/d) e ciclofosfamide, e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici come rituximab e belimumab.

Criteri di esclusione:

• Farmaci e trattamenti proibiti:

  • Qualsiasi prodotto RNA-LNP o altri farmaci LNP ricevuti negli ultimi due anni.
  • Ricevuto immunoglobuline gamma per via endovenosa entro 24 settimane prima dello screening.
  • Ricevuto terapia di plasmaferesi entro 12 settimane prima dello screening.
  • Soggetti che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico entro 4 settimane prima dello screening.
  • Epilessia o uso di farmaci psicotropi o sedativi durante il periodo di screening (eccetto farmaci per dormire).
  • Ricevuto qualsiasi vaccino vivo o vivo attenuato entro 12 settimane prima dello screening, o che richieda vaccinazione in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio clinico.
  • Partecipato a studi clinici di altri farmaci o dispositivi medici entro 12 settimane prima dello screening (eccetto coloro il cui screening è fallito).

• Malattie concomitanti o condizioni cliniche:

  • Storia di nefropatia lupica che richiede emodialisi o trattamento con corticosteroidi ad alte dosi (> 100 mg/d di prednisone o equivalente) entro 90 giorni prima della baseline.
  • Epilessia o uso di farmaci psicotropi o sedativi durante il periodo di screening (eccetto farmaci per dormire).
  • Ricevuto qualsiasi vaccino vivo o vivo attenuato entro 12 settimane prima dello screening, o che richieda vaccinazione in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio clinico.
  • Partecipato a studi clinici di altri farmaci o dispositivi medici entro 12 settimane prima dello screening (eccetto fallimenti di screening).
  • Avere lupus del sistema nervoso centrale attivo, inclusi meningite asettica, vasculite cerebrale, sindrome demielinizzante, mielopatia, demenza acuta, psicosi, polradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta, mononeuropatia (singola/multipla), neuropatia cranica, plessopatia, stato epilettico o atassia cerebellare.
  • Presenza di altre infiammazioni sistemiche come, ma non limitate a, artrite reumatoide, artrite cronica giovanile, spondiloartrite, malattia di Crohn, colite ulcerosa, o artrite psoriasica entro 12 settimane prima dello screening (eccetto quelli con sindrome di Sjögren secondaria, che non dovrebbero essere esclusi).
  • Soggetti che hanno insufficienza cardiaca congestizia di Grado III o superiore (grado NYHA), angina instabile o infarto del miocardio, ipertensione scarsamente controllata (l'ipertensione è diagnosticata come Grado 2 o superiore, fattore di rischio stratificato ad alto rischio, pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg quando si assumono uno o due farmaci antipertensivi, accidenti cerebrovascolari, o aritmie che richiedono trattamento entro 6 mesi prima dello screening.
  • Presenza di infezione attiva o non controllata che richiede trattamento; o avere malattie infettive note o sospette in corso, croniche o ricorrenti (inclusi ma non limitati a infezioni opportunistiche come tubercolosi polmonare, micobatteriosi atipica, listeriosi o aspergillosi, HIV, epatite B o epatite C, ecc.).
  • Soggetti con sospetta allergia a TI-0032-III o farmaci simili o una storia di reazioni allergiche gravi o di ipersensibilità.
  • Storia di tireotossicosi, inclusi ma non limitati a gozzo tossico diffuso, gozzo tossico multinodulare, adenoma autonomo ad alta funzione tiroidea, e tiroidite subacuta, o ecografia tiroidea suggerisce noduli tiroidei classificazione TI-RADS come categoria 4 o 5.
  • Storia precedente di splenectomia o perdita della funzione splenica dopo infarto splenico o trombosi della vena splenica che porta a danno vascolare diretto; o intervento chirurgico maggiore entro 2 mesi prima dello screening; o avere un intervento chirurgico pianificato prima della fine dello studio.
  • Avere altre malattie mentali acute o croniche gravi/severe, inclusi recenti (negli ultimi 1 anno) o attuali ideazioni o comportamenti suicidari; o una storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening.
  • Storia di trapianto di organo maggiore (es. cuore, polmone, fegato, rene) o trapianto di midollo osseo/cellule staminali ematopoietiche.
  • Storia di malignità, indipendentemente dall'evidenza di recidiva locale o metastasi e indipendentemente dal trattamento; o accompagnata da una storia di altre malattie maggiori, come malattia epatica in trattamento, inclusi ma non limitati a epatite acuta o cronica, cirrosi o insufficienza epatica, ecc.
  • HIV positivo, o test positivo per virus dell'epatite B attivo (HBsAg positivo, HBV-DNA ≥ 200 copie/mL è richiesto (la conversione è richiesta se HBV-DNA è in IU/mL)), o anticorpi anti-HCV positivi e HCV-RNA positivo.
  • Donne che pianificano di diventare gravide o sono gravide o allattano; o test di gravidanza sul sangue positivo durante lo screening; o incapaci di adottare misure contraccettive efficaci entro 12 mesi dopo l'ultima infusione del farmaco in studio; o pianificata donazione di spermatozoi/ovuli entro 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Altri test di laboratorio o di imaging clinicamente significativi anormali giudicati dallo sperimentatore o considerati non idonei allo studio clinico per altri motivi.