En klinisk studie av TI-0032-III-injektion hos patienter med återfallande och refraktära autoimmuna sjukdomar (in vivo CAR-T)

Inklusionskriterier:

• Förstå studieprocedurer och metoder, frivilligt underteckna informerat samtyckesformulär.
• Ålder från 18 till 65 år (inklusive tröskelvärden), oavsett kön.
• Positiv uttryckning av CD19 på perifera blod B-celler bestämd med flödescytometri.
• Benmärgsfunktion: neutrofilantal ≥ 1,5 × 10^9/L, lymfocytantal ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L. Blodtransfusion och tillväxtfaktorer får inte ha använts inom 14 dagar före screening för att uppfylla ovanstående krav.
• Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN).
• Hjärt-lungfunktion: vänsterkammarutstötningsfraktion ≥ 50 % vid ekkardiografi; för lungfunktion, andningsbesvär ≤ grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0-standarder vid andning av rumsluft, och pulsoximetri ≥ 92 %.
• Leverfunktion: alaninaminotransferas ≤ 1,5 × ULN, aspartataminotransferas ≤ 1,5 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (totalt bilirubin minst ≤ 3,0 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom).
• Njurfunktion: kreatininclearance (enligt Cockcroft-Gault-formeln) ≥ 50 mL/min.

• Kriterier för SLE:

  1. Uppfyller 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassificeringskriterier för SLE;
  2. SLEDAI-2000-poäng > 6 i moderat till svår aktiv fas av sjukdomen;
  3. Och ha minst en British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) grad A (svår manifestation) eller två grad B (moderat manifestation) organscore, eller båda.
  4. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel som rituximab, belimumab och telitacicept.

• Kriterier för Sjögrens syndrom:

  1. Uppfyller 2002 AECG-kriterier för primärt Sjögrens syndrom eller 2016 ACR/EULAR klassificeringskriterier;
  2. Sjukdomsaktivitet ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro-antikropp positiv;
  4. Definition av återfall/refraktär: sjukdomsaktivitet som är ineffektiv mot konventionell behandling i mer än 6 månader eller återkommer efter respons. Definition av konventionell behandling är användning av glukokortikoider och cyklofosfamid, och något av följande immunmodulerande läkemedel: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab och telitacicept.

• Kriterier för systemisk skleros:

  1. Uppfyller 2013 ACR klassificeringskriterier för systemisk skleros och uppfyller diffusa manifestationer;

  2. Kombinerad interstitiell pneumoni: interstitiella förändringar med glasutgjutning detekterad av högupplöst datortomografi (HRCT) av bröstet;

     Måste uppfylla c. eller d.:

  3. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 0,5 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel som rituximab och belimumab.
  4. Uppfyller definitionen av progression: 1) Definition av hudprogression: mRSS ökar > 25%; 2) Definition av lungsjukdomsprogression: FVC minskad med 10%, eller FVC minskad med 5% och DLCO minskad med 15%.

• Kriterier för inflammatorisk myopati:

  1. Klassificeringskriterierna för inflammatorisk myopati följer 2017 EULAR/ACR (inklusive DM, PM, ASS och NM);
  2. För patienter med muskelengagemang är MMT-8-poängen mindre än 142 och avvikelser finns i minst två av följande fem kärnmått (PhGA, PtGA, eller extramuskulär sjukdomsaktivitetspoäng ≥ 2 poäng; total HAQ-poäng ≥ 0,25; muskelensymnivå är 1,5 gånger övre normalgräns);

  3. Myositantikropp positiv;

     Måste uppfylla d. eller e.:

  4. Definition av återfall/refraktär: Misslyckande med konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter respons. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (större än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel som rituximab och belimumab.
  5. Uppfyller definitionen av progression: Interstitiell pneumoni framskrider snabbt under en kort tidsperiod.

• Kriterier för ANCA-associerad vaskulit:

  1. Uppfyller diagnostiska kriterier för ANCA-associerad vaskulit i 2022 ACR/EULAR, inklusive mikroskopisk polyangiit, granulomatös polyangiit, eosinofil granulomatos med polyangiit;
  2. ANCA-relaterad antikropp positiv (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 poäng (av totalt 63 poäng), indikerar aktivitet av vaskulit;
  4. Måste ha minst ett huvudobjekt, minst tre mindre objekt, eller minst två renala objekt, hematuri och proteinuri, i BVAS-bedömningen;
  5. Definition av återfall/refraktär: Misslyckande med konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter respons. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (större än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel som rituximab och belimumab.

Exklusionskriterier:

• Förbjudna läkemedel och behandlingar:

  • Några RNA-LNP-produkter eller andra LNP-läkemedel som erhållits inom de senaste två åren.
  • Erhållen intravenös gammaglobulin inom 24 veckor före screening.
  • Erhållen plasmaferesterapi inom 12 veckor före screening.
  • Försökspersoner som inte har återhämtat sig helt från kirurgi inom 4 veckor före screening.
  • Epilepsi eller användning av psykotropa eller lugnande läkemedel under screeningsperioden (förutom läkemedel för sömn).
  • Erhållen något levande eller levande försvagat vaccin inom 12 veckor före screening, eller kräver vaccination när som helst under klinisk prövningsbehandling.
  • Deltagit i klinisk prövning av andra läkemedel eller medicintekniska produkter inom 12 veckor före screening (förutom för de vars screening misslyckades).

• Samtidiga sjukdomar eller kliniskt tillstånd:

  • Historik av lupusnefropati som kräver hemodialys eller behandling med högdos kortikosteroider (> 100 mg/d prednison eller ekvivalent) inom 90 dagar före baslinje.
  • Epilepsi eller användning av psykotropa eller lugnande läkemedel under screeningsperioden (förutom läkemedel för sömn).
  • Erhållen något levande eller levande försvagat vaccin inom 12 veckor före screening, eller kräver vaccination när som helst under klinisk prövningsbehandling.
  • Deltagit i klinisk prövning av andra läkemedel eller medicintekniska produkter inom 12 veckor före screening (förutom för screen failures).
  • Har aktiv centralnervös systemlupus, inklusive aseptisk meningit, cerebral vaskulit, demyeliniserande syndrom, myelopati, akut förvirring, psykos, akut inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati, mononeuropati (enkel/flera), kranial neuropati, plexopati, status epilepticus eller cerebellär ataxi.
  • Närvaro av andra systemiska inflammationer såsom, men inte begränsat till, reumatoid artrit, juvenil kronisk artrit, spondylartrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, eller psoriatisk artrit inom 12 veckor före screening (förutom för de med sekundärt Sjögrens syndrom, som inte bör uteslutas).
  • Försökspersoner som har grad III eller högre kongestiv hjärtsvikt (NYHA-grad), instabil angina eller hjärtinfarkt, dåligt kontrollerad hypertoni (hypertoni diagnosticeras som grad 2 eller högre, riskfaktor stratifierad som högrisk, systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg vid användning av ett eller två antihypertensiva läkemedel, cerebrovaskulära olyckor, eller arytmier som kräver behandling inom 6 månader före screening.
  • Närvaro av aktiv eller okontrollerad infektion som kräver behandling; eller har kända eller misstänkta pågående, kroniska, eller återkommande infektionssjukdomar (inklusive men inte begränsat till opportunistiska infektioner som lungtuberkulos, atypisk mykobakterios, listerios eller aspergillos, HIV, hepatit B eller hepatit C, etc.).
  • Försökspersoner med misstänkt allergi mot TI-0032-III eller liknande läkemedel eller en historik av svår allergi eller överkänslighetsreaktioner.
  • Historik av tyreotoxikos, inklusive men inte begränsat till diffus toxisk struma, multinodulär toxisk struma, tyreoid autonom högfunktion adenom, och subakut tyreoidit, eller tyreoidfärgultraljud tyder på tyreoidknutor TI-RADS-klassificering som kategori 4 eller 5.
  • Tidigare historik av splenektomi eller förlust av mjältfunktion efter mjältinfarkt eller mjältvenstrombos som leder till direkt vaskulär skada; eller större kirurgi inom 2 månader före screening; eller har planerad kirurgi före slutet av prövningen.
  • Har andra allvarliga/svåra akuta eller kroniska psykiska sjukdomar, inklusive nyligen (inom det senaste året) eller nuvarande självmordstankar eller beteende; eller en historik av alkohol-, drog-, eller kemikaliemissbruk inom 1 år före screening.
  • Historik av större organtransplantation (t.ex. hjärta, lunga, lever, njure) eller benmärgs/hematopoetisk stamcellstransplantation.
  • Historik av malignitet, oavsett bevis på lokal återkomst eller metastas och oavsett behandling; eller åtföljd av en historik av andra större sjukdomar, såsom leversjukdom under behandling, inklusive men inte begränsat till akut eller kronisk hepatit, levercirros eller lever svikt, etc.
  • HIV-positiv, eller aktiv hepatit B-virustest positiv (HBsAg positiv, HBV-DNA ≥ 200 kopior/mL krävs (konvertering krävs om HBV-DNA är i IU/mL)), eller anti-HCV-antikropp positiv och HCV-RNA positiv.
  • Kvinnor som planerar att bli gravida eller är gravida eller ammar; eller blodgraviditetstest positiv under screening; eller oförmögna att ta effektiva preventivmedel inom 12 månader efter sista infusionen av undersökningsläkemedel; eller planerad spermie/äggdonation inom 12 månader efter sista dosen av undersökningsläkemedel.
  • Andra kliniskt signifikanta avvikande laboratorietest eller bildtest bedömda av undersökaren eller anses olämpliga för den kliniska prövningen av andra skäl.