Un Estudio Clínico de la Inyección TI-0032-III en Pacientes con Enfermedades Autoinmunes Recurrentes y Refractarias (in vivo CAR-T)

Criterios de inclusión:

• Comprender los procedimientos y métodos del ensayo, firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
• Edad comprendida entre 18 y 65 años (incluyendo los límites), independientemente del género.
• Expresión positiva de CD19 en linfocitos B de sangre periférica determinada por citometría de flujo.
• Función de la médula ósea: recuento de neutrófilos ≥ 1.5 × 10^9/L, recuento de linfocitos ≥ 0.8 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. No se deben haber utilizado transfusiones de sangre ni factores de crecimiento en los 14 días previos al cribado para cumplir con los requisitos anteriores.
• Función de coagulación: relación normalizada internacional o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1.5× el límite superior del rango normal (ULN).
• Función cardiopulmonar: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% en ecocardiografía; para la función pulmonar, disnea ≤ Grado 1 según los estándares NCI-CTCAE versión 5.0 al respirar aire ambiente, y oximetría de pulso ≥ 92%.
• Función hepática: alanina aminotransferasa ≤ 1.5 × ULN, aspartato aminotransferasa ≤ 1.5 × ULN, bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN (bilirrubina total al menos ≤ 3.0 mg/dL en pacientes con síndrome de Gilbert).
• Función renal: aclaramiento de creatinina (según la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

• Criterios para LES (Lupus Eritematoso Sistémico):

  1. Cumplir con los criterios de clasificación 2019 de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) para LES;
  2. Puntuación SLEDAI-2000 > 6 en la fase activa moderada a grave de la enfermedad;
  3. Y tener al menos una puntuación de órgano Grado A (manifestación grave) o dos Grado B (manifestación moderada) según el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG-2004), o ambas.
  4. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad tras la remisión. Definición de tratamiento rutinario: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/kg/d) y ciclofosfamida, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como rituximab, belimumab y telitacicept.

• Criterios para el síndrome de Sjögren:

  1. Cumplir con los criterios AECG 2002 para síndrome de Sjögren primario o los criterios de clasificación ACR/EULAR 2016;
  2. Actividad de la enfermedad ESSDAI ≥ 6;
  3. Anticuerpo anti-SSA/Ro positivo;
  4. Definición de recaída/refractario: actividad de la enfermedad ineficaz al tratamiento convencional durante más de 6 meses o que recurre tras la respuesta. Definición de tratamiento convencional: uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos incluyendo rituximab, belimumab y telitacicept.

• Criterios para la esclerosis sistémica:

  1. Cumplir con los criterios de clasificación ACR 2013 para esclerosis sistémica y cumplir con manifestaciones difusas;

  2. Neumonía intersticial combinada: cambios intersticiales con exudado en vidrio deslustrado detectados por tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica;

     Necesita cumplir c. o d.:

  3. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad tras la remisión. Definición de tratamiento rutinario: Uso de glucocorticoides (por encima de 0.5 mg/kg/d) y ciclofosfamida, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como rituximab y belimumab.
  4. Cumplir la definición de progresión: 1) Definición de progresión cutánea: mRSS aumenta > 25%; 2) Definición de progresión de enfermedad pulmonar: FVC disminuye un 10%, o FVC disminuye un 5% y DLCO disminuye un 15%.

• Criterios para miopatía inflamatoria:

  1. Los criterios de clasificación para miopatía inflamatoria cumplen con los de EULAR/ACR 2017 (incluyendo DM, PM, ASS y NM);
  2. Para pacientes con afectación muscular, la puntuación MMT-8 es inferior a 142 y se encuentran anomalías en al menos dos de las siguientes cinco medidas principales (PhGA, PtGA, o puntuación de actividad de enfermedad extramuscular ≥ 2 puntos; puntuación total HAQ ≥ 0.25; nivel de enzimas musculares es 1.5 veces el límite superior normal);

  3. Anticuerpo de miositis positivo;

     Necesita cumplir d. o e.:

  4. Definición de recaída/refractario: Fracaso del tratamiento convencional o recaída de la actividad de la enfermedad tras la respuesta. Definición de tratamiento convencional: Uso de glucocorticoides (mayor de 1 mg/kg/d) y ciclofosfamida, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como rituximab y belimumab.
  5. Cumplir la definición de progresión: Neumonía intersticial progresa rápidamente en un corto período de tiempo.

• Criterios para vasculitis asociada a ANCA:

  1. Cumplir con los criterios de diagnóstico para vasculitis asociada a ANCA en ACR/EULAR 2022, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis;
  2. Anticuerpo relacionado con ANCA positivo (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivo);
  3. Escala de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥ 15 puntos (de un total de 63 puntos), indicando actividad de vasculitis;
  4. Debe tener al menos un ítem mayor, al menos tres ítems menores, o al menos dos ítems renales, hematuria y proteinuria, en la evaluación BVAS;
  5. Definición de recaída/refractario: Fracaso del tratamiento convencional o recaída de la actividad de la enfermedad tras la respuesta. Definición de tratamiento convencional: Uso de glucocorticoides (mayor de 1 mg/kg/d) y ciclofosfamida, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como rituximab y belimumab.

Criterios de exclusión:

• Medicamentos y tratamientos prohibidos:

  • Haber recibido cualquier producto RNA-LNP u otros fármacos LNP en los últimos dos años.
  • Haber recibido inmunoglobulina gamma intravenosa en las 24 semanas previas al cribado.
  • Haber recibido terapia de plasmaféresis en las 12 semanas previas al cribado.
  • Sujetos que no se hayan recuperado completamente de una cirugía en las 4 semanas previas al cribado.
  • Epilepsia o uso de fármacos psicotrópicos o sedantes durante el período de cribado (excepto medicamentos para dormir).
  • Haber recibido cualquier vacuna viva o atenuada viva en las 12 semanas previas al cribado, o requerir vacunación en cualquier momento durante el tratamiento del ensayo clínico.
  • Haber participado en un ensayo clínico de otros fármacos o dispositivos médicos en las 12 semanas previas al cribado (excepto aquellos cuyo cribado falló).

• Enfermedades concomitantes o condición clínica:

  • Antecedentes de nefropatía lúpica que requiera hemodiálisis o tratamiento con corticosteroides en dosis altas (> 100 mg/d de prednisona o equivalente) dentro de los 90 días previos a la línea base.
  • Epilepsia o uso de fármacos psicotrópicos o sedantes durante el período de cribado (excepto medicamentos para dormir).
  • Haber recibido cualquier vacuna viva o atenuada viva en las 12 semanas previas al cribado, o requerir vacunación en cualquier momento durante el tratamiento del ensayo clínico.
  • Haber participado en un ensayo clínico de otros fármacos o dispositivos médicos en las 12 semanas previas al cribado (excepto fallos de cribado).
  • Tener lupus del sistema nervioso central activo, incluyendo meningitis aséptica, vasculitis cerebral, síndrome desmielinizante, mielopatía, demencia aguda, psicosis, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, mononeuropatía (simple/múltiple), neuropatía craneal, plexopatía, estado epiléptico o ataxia cerebelosa.
  • Presencia de otras inflamaciones sistémicas como, pero no limitadas a, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondiloartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o artritis psoriásica en las 12 semanas previas al cribado (excepto aquellos con síndrome de Sjögren secundario, que no deben ser excluidos).
  • Sujetos que tengan insuficiencia cardíaca congestiva Grado III o superior (grado NYHA), angina inestable o infarto de miocardio, hipertensión mal controlada (la hipertensión se diagnostica como Grado 2 o superior, factor de riesgo estratificado como de alto riesgo, presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg al tomar uno o dos fármacos antihipertensivos), accidentes cerebrovasculares, o arritmias que requieran tratamiento dentro de los 6 meses previos al cribado.
  • Presencia de infección activa o no controlada que requiera tratamiento; o tener enfermedades infecciosas conocidas o sospechadas, en curso, crónicas o recurrentes (incluyendo pero no limitadas a infecciones oportunistas como tuberculosis pulmonar, micobacteriosis atípica, listeriosis o aspergilosis, VIH, hepatitis B o hepatitis C, etc.).
  • Sujetos con sospecha de alergia a TI-0032-III o fármacos similares o antecedentes de reacciones alérgicas graves o de hipersensibilidad.
  • Antecedentes de tirotoxicosis, incluyendo pero no limitados a bocio tóxico difuso, bocio tóxico multinodular, adenoma tiroideo autónomo de alta función, y tiroiditis subaguda, o ecografía tiroidea sugiere nódulos tiroideos clasificación TI-RADS como categoría 4 o 5.
  • Antecedentes previos de esplenectomía o pérdida de función esplénica tras infarto esplénico o trombosis de la vena esplénica que conduzca a lesión vascular directa; o cirugía mayor dentro de los 2 meses previos al cribado; o tener cirugía planificada antes del final del ensayo.
  • Tener otras enfermedades mentales graves/severas agudas o crónicas, incluyendo ideación o comportamiento suicida reciente (dentro del último año) o actual; o antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas dentro de 1 año previo al cribado.
  • Antecedentes de trasplante de órgano mayor (por ejemplo, corazón, pulmón, hígado, riñón) o trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas.
  • Antecedentes de malignidad, independientemente de evidencia de recurrencia local o metástasis e independientemente del tratamiento; o acompañado de antecedentes de otras enfermedades mayores, como enfermedad hepática bajo tratamiento, incluyendo pero no limitadas a hepatitis aguda o crónica, cirrosis hepática o insuficiencia hepática, etc.
  • VIH positivo, o prueba positiva de virus de hepatitis B activa (HBsAg positivo, se requiere HBV-DNA ≥ 200 copias/mL (se requiere conversión si HBV-DNA está en UI/mL)), o anticuerpo anti-VHC positivo y ARN-VHC positivo.
  • Mujeres que planeen quedar embarazadas o estén embarazadas o amamantando; o prueba de embarazo en sangre positiva durante el cribado; o incapaces de tomar medidas anticonceptivas efectivas dentro de los 12 meses posteriores a la última infusión del fármaco en investigación; o planifican donación de esperma/óvulos dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis del fármaco en investigación.
  • Otras pruebas de laboratorio o pruebas de imagen clínicamente significativas anormales juzgadas por el investigador o consideradas inadecuadas para el ensayo clínico por otras razones.