Um Estudo Clínico da Injeção de TI-0032-III em Pacientes com Doenças Autoimunes Recidivantes e Refratárias (in vivo CAR-T)

Critérios de Inclusão:

• Compreender os procedimentos e métodos do ensaio, assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
• Idade entre os 18 e os 65 anos (incluindo os limites), independentemente do sexo.
• Expressão positiva de CD19 em células B do sangue periférico determinada por citometria de fluxo.
• Função da medula óssea: contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de linfócitos ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. Não devem ter sido utilizadas transfusões de sangue ou fatores de crescimento nos 14 dias anteriores ao rastreio para cumprir os requisitos acima.
• Função de coagulação: relação normalizada internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5× limite superior do intervalo normal (ULN).
• Função cardiopulmonar: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% na ecocardiografia; para a função pulmonar, dispneia ≤ Grau 1 dos padrões NCI-CTCAE versão 5.0 quando em ar ambiente, e oximetria de pulso ≥ 92%.
• Função hepática: alanina aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, aspartato aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (bilirrubina total pelo menos ≤ 3,0 mg/dL em doentes com síndrome de Gilbert).
• Função renal: depuração de creatinina (pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

• Critérios para LES:

  1. Cumprir os critérios de classificação de LES de 2019 da Aliança Europeia de Associações de Reumatologia/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR);
  2. Pontuação SLEDAI-2000 > 6 na fase ativa moderada a grave da doença;
  3. E ter pelo menos uma pontuação de órgão Grau A (manifestação grave) ou duas Grau B (manifestação moderada) do British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004), ou ambos.
  4. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticoides (acima de 1 mg/kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como rituximab, belimumab e telitacicept.

• Critérios para síndrome de Sjögren:

  1. Cumprir os critérios AECG de 2002 para síndrome de Sjögren primária ou os critérios de classificação ACR/EULAR de 2016;
  2. Atividade da doença ESSDAI ≥ 6;
  3. Anticorpo anti-SSA/Ro positivo;
  4. Definição de recidiva/refratária: atividade da doença ineficaz ao tratamento convencional durante mais de 6 meses ou que recorre após resposta. Definição de tratamento convencional é o uso de glicocorticoides e ciclofosfamida, e qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo rituximab, belimumab e telitacicept.

• Critérios para esclerose sistémica:

  1. Cumprir os critérios de classificação ACR de 2013 para esclerose sistémica e cumprir manifestações difusas;

  2. Pneumonia intersticial associada: alterações intersticiais com exsudado em vidro despolido detetadas por tomografia computadorizada de alta resolução torácica (HRCT);

     Necessita de cumprir c. ou d.:

  3. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticoides (acima de 0,5 mg/kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como rituximab e belimumab.
  4. Cumprir a definição de progressão: 1) Definição de progressão cutânea: mRSS aumenta > 25%; 2) Definição de progressão da doença pulmonar: FVC diminuiu 10%, ou FVC diminuiu 5% e DLCO diminuiu 15%.

• Critérios para miopatia inflamatória:

  1. Os critérios de classificação para miopatia inflamatória cumprem os de 2017 da EULAR/ACR (incluindo DM, PM, ASS e NM);
  2. Para doentes com envolvimento muscular, a pontuação MMT-8 é inferior a 142 e são encontradas anomalias em pelo menos duas das cinco medidas principais seguintes (PhGA, PtGA, ou pontuação de atividade da doença extramuscular ≥ 2 pontos; pontuação total HAQ ≥ 0,25; nível de enzima muscular é 1,5 vezes o limite superior normal);

  3. Anticorpo de miosite positivo;

     Necessita de cumprir d. ou e.:

  4. Definição de recidiva/refratária: Falha do tratamento convencional ou recidiva da atividade da doença após resposta. Definição de tratamento convencional: Uso de glicocorticoides (superior a 1 mg/kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como rituximab e belimumab.
  5. Cumprir a definição de progressão: Pneumonia intersticial progride rapidamente num curto período de tempo.

• Critérios para vasculite associada a ANCA:

  1. Cumprir os critérios de diagnóstico para vasculite associada a ANCA de 2022 da ACR/EULAR, incluindo poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte, granulomatose eosinofílica com poliangeíte;
  2. Anticorpo relacionado com ANCA positivo (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivo);
  3. Escala de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 pontos (num total de 63 pontos), indicando atividade de vasculite;
  4. Deve ter pelo menos um item principal, pelo menos três itens menores, ou pelo menos dois itens renais, hematúria e proteinúria, na avaliação BVAS;
  5. Definição de recidiva/refratária: Falha do tratamento convencional ou recidiva da atividade da doença após resposta. Definição de tratamento convencional: Uso de glicocorticoides (superior a 1 mg/kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como rituximab e belimumab.

Critérios de Exclusão:

• Medicações e tratamentos proibidos:

  • Qualquer produto RNA-LNP ou outros fármacos LNP recebidos nos últimos dois anos.
  • Recebeu imunoglobulina gama intravenosa nas 24 semanas anteriores ao rastreio.
  • Recebeu terapia de plasmaférese nas 12 semanas anteriores ao rastreio.
  • Sujeitos que não recuperaram totalmente de cirurgia nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
  • Epilepsia ou uso de fármacos psicotrópicos ou sedativos durante o período de rastreio (exceto medicação para dormir).
  • Recebeu qualquer vacina viva ou atenuada viva nas 12 semanas anteriores ao rastreio, ou que necessite de vacinação em qualquer momento durante o tratamento do ensaio clínico.
  • Participou em ensaio clínico de outros fármacos ou dispositivos médicos nas 12 semanas anteriores ao rastreio (exceto para aqueles cujo rastreio falhou).

• Doenças concomitantes ou condição clínica:

  • Histórico de nefropatia lúpica que necessite de hemodiálise ou tratamento com corticosteroides de alta dose (> 100 mg/d de prednisona ou equivalente) nos 90 dias anteriores à linha de base.
  • Epilepsia ou uso de fármacos psicotrópicos ou sedativos durante o período de rastreio (exceto medicação para dormir).
  • Recebeu qualquer vacina viva ou atenuada viva nas 12 semanas anteriores ao rastreio, ou que necessite de vacinação em qualquer momento durante o tratamento do ensaio clínico.
  • Participou em ensaio clínico de outros fármacos ou dispositivos médicos nas 12 semanas anteriores ao rastreio (exceto para falhas de rastreio).
  • Ter lúpus do sistema nervoso central ativo, incluindo meningite asséptica, vasculite cerebral, síndrome desmielinizante, mielopatia, demência aguda, psicose, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda, mononeuropatia (única/múltipla), neuropatia craniana, plexopatia, estado epilético ou ataxia cerebelar.
  • Presença de outras inflamações sistémicas como, mas não limitadas a, artrite reumatoide, artrite crónica juvenil, espondiloartrite, doença de Crohn, colite ulcerosa, ou artrite psoriática nas 12 semanas anteriores ao rastreio (exceto para aqueles com síndrome de Sjögren secundária, que não devem ser excluídos).
  • Sujeitos que tenham insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou superior (grau NYHA), angina instável ou enfarte do miocárdio, hipertensão mal controlada (hipertensão é diagnosticada como Grau 2 ou superior, fator de risco estratificado como de alto risco, pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg quando a tomar um ou dois fármacos anti-hipertensores), acidentes cerebrovasculares, ou arritmias que necessitem de tratamento nos 6 meses anteriores ao rastreio.
  • Presença de infeção ativa ou não controlada que necessite de tratamento; ou ter doenças infeciosas conhecidas ou suspeitas, em curso, crónicas ou recorrentes (incluindo mas não limitadas a infeções oportunistas como tuberculose pulmonar, micobacteriose atípica, listeriose ou aspergilose, VIH, hepatite B ou hepatite C, etc.).
  • Sujeitos com suspeita de alergia a TI-0032-III ou fármacos similares ou histórico de reações alérgicas graves ou de hipersensibilidade.
  • Histórico de tireotoxicose, incluindo mas não limitado a bócio tóxico difuso, bócio tóxico multinodular, adenoma autónomo de alta função da tiroide, e tiroidite subaguda, ou ecografia da tiroide sugere classificação TI-RADS de nódulos da tiroide como categoria 4 ou 5.
  • Histórico prévio de esplenectomia ou perda de função do baço após enfarte esplénico ou trombose da veia esplénica levando a lesão vascular direta; ou cirurgia maior dentro de 2 meses antes do rastreio; ou ter cirurgia planeada antes do final do ensaio.
  • Ter outras doenças mentais agudas ou crónicas graves/severas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou atual; ou histórico de abuso de álcool, drogas ou químicos no ano anterior ao rastreio.
  • Histórico de transplante de órgão maior (ex., coração, pulmão, fígado, rim) ou transplante de medula óssea/células estaminais hematopoiéticas.
  • Histórico de malignidade, independentemente de evidência de recidiva local ou metastização e independentemente do tratamento; ou acompanhado de histórico de outras doenças maiores, como doença hepática em tratamento, incluindo mas não limitado a hepatite aguda ou crónica, cirrose ou insuficiência hepática, etc.
  • VIH positivo, ou teste positivo ativo para vírus da hepatite B (HBsAg positivo, HBV-DNA ≥ 200 cópias/mL é necessário (conversão é necessária se HBV-DNA estiver em IU/mL)), ou anticorpo anti-VHC positivo e HCV-RNA positivo.
  • Mulheres que planeiem engravidar ou estejam grávidas ou a amamentar; ou teste de gravidez no sangue positivo durante o rastreio; ou incapazes de tomar medidas contracetivas eficazes dentro de 12 meses após a última infusão do fármaco em investigação; ou planeiem doação de espermatozoides/óvulos dentro de 12 meses após a última dose do fármaco em investigação.
  • Outros testes laboratoriais ou de imagem clinicamente significativos anormais julgados pelo investigador ou considerados inadequados para o ensaio clínico por outras razões.