En klinisk studie av TI-0032-III-injeksjon hos pasienter med tilbakevendende og refraktære autoimmunsykdommer (in vivo CAR-T)

Inklusjonskriterier:

• Forstå prøveprosedyrer og metoder, frivillig signere informert samtykkeskjema.
• Alder fra 18 til 65 år (inkludert terskelen), uavhengig av kjønn.
• Positiv uttrykk av CD19 på perifere blod B-celler bestemt ved flowcytometri.
• Benmargsfunksjon: nøytrofilantall ≥ 1,5 × 10^9/L, lymfocytantall ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, blodplater ≥ 100 × 10^9/L. Blodoverføring og vekstfaktorer må ikke være brukt innen 14 dager før screening for å oppfylle kravene ovenfor.
• Koagulasjonsfunksjon: internasjonal normalisert forhold eller aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5× øvre grense for normalt område (ULN).
• Kardiopulmonal funksjon: venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon ≥ 50% på ekokardiografi; for lungfunksjon, dyspné ≤ grad 1 etter NCI-CTCAE versjon 5.0-standarder ved pusteromluft, og pulsoximetri ≥ 92%.
• Leverfunksjon: alaninaminotransferase ≤ 1,5 × ULN, aspartataminotransferase ≤ 1,5 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (totalt bilirubin minst ≤ 3,0 mg/dL hos pasienter med Gilberts syndrom).
• Nyrefunksjon: kreatininclearance (etter Cockcroft-Gault-formel) ≥ 50 mL/min.

• Kriterier for SLE:

  1. Oppfylle 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for SLE;
  2. SLEDAI-2000 score > 6 i moderat til alvorlig aktiv fase av sykdommen;
  3. Og ha minst en British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) grad A (alvorlig manifestasjon) eller to grad B (moderat manifestasjon) organskårer, eller begge deler.
  4. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1 mg/kg/d) og syklofosfamid, og noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske legemidler som rituximab, belimumab, og telitacicept.

• Kriterier for Sjögrens syndrom:

  1. Oppfylle 2002 AECG-kriterier for primært Sjögrens syndrom eller 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriterier;
  2. Sykdomsaktivitet ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro-antistoff positiv;
  4. Definisjon av tilbakefall/refraktær: sykdomsaktivitet som er ineffektiv mot konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder eller gjentas etter respons. Definisjon av konvensjonell behandling er bruk av glukokortikoider og syklofosfamid, og noen av følgende immunmodulerende legemidler: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske legemidler inkludert rituximab, belimumab, og telitacicept.

• Kriterier for systemisk sklerose:

  1. Oppfylle 2013 ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose og oppfylle diffuse manifestasjoner;

  2. Kombinert interstitiell lungebetennelse: interstitielle endringer med ground-glass eksudat påvist ved brysthøyoppløselig datortomografi (HRCT);

     Må oppfylle c. eller d.:

  3. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 0,5 mg/kg/d) og syklofosfamid, og noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske legemidler som rituximab og belimumab.
  4. Oppfylle definisjonen av progresjon: 1) Definisjon av hudprogresjon: mRSS øker med > 25%; 2) Definisjon av lungeprogresjon: FVC redusert med 10%, eller FVC redusert med 5% og DLCO redusert med 15%.

• Kriterier for inflammatorisk myopati:

  1. Klassifiseringskriterier for inflammatorisk myopati i samsvar med 2017 EULAR/ACR (inkludert DM, PM, ASS og NM);
  2. For pasienter med muskelinvolvering, er MMT-8-skåren mindre enn 142 og unormaliteter finnes i minst to av følgende fem kjerneområder (PhGA, PtGA, eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetsskår ≥ 2 poeng; total HAQ-skår ≥ 0,25; muskelfermentnivå er 1,5 ganger øvre grense for normalt);

  3. Myositis-antistoff positiv;

     Må oppfylle d. eller e.:

  4. Definisjon av tilbakefall/refraktær: Feil av konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter respons. Definisjon av konvensjonell behandling: Bruk av glukokortikoider (større enn 1 mg/kg/d) og syklofosfamid, og noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske legemidler som rituximab og belimumab.
  5. Oppfylle definisjonen av progresjon: Interstitiell lungebetennelse fremskynder raskt over kort tid.

• Kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt:

  1. Oppfylle diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt i 2022 ACR/EULAR, inkludert mikroskopisk polyangiitt, granulomatøs polyangiitt, eosinofil granulomatose med polyangiitt;
  2. ANCA-relatert antistoff positiv (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 poeng (av totalt 63 poeng), indikerer aktivitet av vaskulitt;
  4. Må ha minst ett hovedelement, minst tre mindre elementer, eller minst to nyreelementer, hematuri og proteinuri, i BVAS-vurderingen;
  5. Definisjon av tilbakefall/refraktær: Feil av konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter respons. Definisjon av konvensjonell behandling: Bruk av glukokortikoider (større enn 1 mg/kg/d) og syklofosfamid, og noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske legemidler som rituximab og belimumab.

Eksklusjonskriterier:

• Forbudte medisiner og behandlinger:

  • Noen RNA-LNP-produkter eller andre LNP-legemidler mottatt innen de siste to årene.
  • Mottatt intravenøs gammaglobulin innen 24 uker før screening.
  • Mottatt plasmaferesebehandling innen 12 uker før screening.
  • Forsøkspersoner som ikke har fullstendig restituert seg fra kirurgi innen 4 uker før screening.
  • Epilepsi eller bruk av psykotrope eller beroligende legemidler i screeningsperioden (unntatt medisiner for søvn).
  • Mottatt noen levende eller levende attenuert vaksine innen 12 uker før screening, eller krever vaksinasjon når som helst under klinisk prøvebehandling.
  • Deltatt i klinisk prøve av andre legemidler eller medisinske apparater innen 12 uker før screening (unntatt de som feilet screening).

• Samtidige sykdommer eller klinisk tilstand:

  • Historie med lupusnefropati som krever hemodialyse eller behandling med høydose kortikosteroider (> 100 mg/d prednison eller ekvivalent) innen 90 dager før baseline.
  • Epilepsi eller bruk av psykotrope eller beroligende legemidler i screeningsperioden (unntatt medisiner for søvn).
  • Mottatt noen levende eller levende attenuert vaksine innen 12 uker før screening, eller krever vaksinasjon når som helst under klinisk prøvebehandling.
  • Deltatt i klinisk prøve av andre legemidler eller medisinske apparater innen 12 uker før screening (unntatt de som feilet screening).
  • Ha aktiv sentralnervesystem lupus, inkludert aseptisk meningitt, cerebral vaskulitt, demyeliniserende syndrom, myelopati, akutt dement, psykose, akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, mononeuropati (enkelt/flere), kranialnevropati, pleksopati, status epilepticus eller cerebellær ataksi.
  • Tilstedeværelse av andre systemiske betennelser som, men ikke begrenset til, revmatoid artritt, juvenil kronisk artritt, spondylartritt, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller psoriatisk artritt innen 12 uker før screening (unntatt de med sekundært Sjögrens syndrom, som ikke skal ekskluderes).
  • Forsøkspersoner som har grad III eller høyere kongestiv hjertefeil (NYHA grad), ustabil angina eller hjerteinfarkt, dårlig kontrollert hypertensjon (hypertensjon er diagnostisert som grad 2 eller høyere, risikofaktor stratifisert som høyrisiko, systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg når de tar ett eller to antihypertensive legemidler, cerebrovaskulære hendelser, eller arytmier som krever behandling innen 6 måneder før screening.
  • Tilstedeværelse av aktiv eller ukontrollert infeksjon som krever behandling; eller har kjent eller mistenkt pågående, kronisk, eller tilbakevendende infeksjonssykdommer (inkludert men ikke begrenset til opportunistiske infeksjoner som lungetuberkulose, atypisk mykobakteriose, listeriose eller aspergillose, HIV, hepatitt B eller hepatitt C, etc.).
  • Forsøkspersoner med mistanke om allergi mot TI-0032-III eller lignende legemidler eller historie med alvorlig allergi eller overfølsomhetsreaksjoner.
  • Historie med thyreotoksikose, inkludert men ikke begrenset til diffus giftig struma, multinodulær giftig struma, thyreoid autonom høytfunksjonerende adenom, og subakutt thyreoiditt, eller thyreoidfargeultralyd antyder thyreoidknuter TI-RADS klassifisering som kategori 4 eller 5.
  • Tidligere historie med splenektomi eller tap av miltfunksjon etter miltinfarkt eller miltvenetrombose som fører til direkte vaskulær skade; eller større kirurgi innen 2 måneder før screening; eller har planlagt kirurgi før slutten av prøven.
  • Ha andre alvorlige/sterke akutte eller kroniske psykiske lidelser, inkludert nylig (innen de siste 1 år) eller nåværende selvmordstanker eller atferd; eller historie med alkohol, narkotika, eller kjemisk misbruk innen 1 år før screening.
  • Historie med større organtransplantasjon (f.eks. hjerte, lunge, lever, nyre) eller benmarg/hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
  • Historie med malignitet, uavhengig av bevis på lokal tilbakefall eller metastase og uavhengig av behandling; eller ledsaget av historie med andre større sykdommer, som leverbehandling under behandling, inkludert men ikke begrenset til akutt eller kronisk hepatitt, levercirrhose eller leverfeil, etc.
  • HIV positiv, eller aktiv hepatitt B-virus test positiv (HBsAg positiv, HBV-DNA ≥ 200 kopier/mL kreves (konvertering kreves hvis HBV-DNA er i IU/mL)), eller anti-HCV antistoff positiv og HCV-RNA positiv.
  • Kvinner som planlegger å bli gravide eller er gravide eller ammer; eller blodgraviditetstest positiv under screening; eller ute av stand til å ta effektive prevensjonstiltak innen 12 måneder etter siste infusjon av undersøkt legemiddel; eller planlagt sæd/eggdonsjon innen 12 måneder etter siste dose av undersøkt legemiddel.
  • Andre klinisk signifikante unormale laboratorietester eller bildediagnostiske tester vurdert av undersøkeren eller ansett som upassende for den kliniske prøven av andre årsaker.