Een klinische studie van TI-0032-III-injectie bij patiënten met recidiverende en refractaire auto-immuunziekten (in vivo CAR-T)

Inclusiecriteria:

• Begrijp de proefprocedures en -methoden, onderteken vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsverklaring.
• Leeftijd varieert van 18 tot 65 jaar (inclusief drempel), ongeacht geslacht.
• Positieve expressie van CD19 op perifere bloed B-cellen bepaald door flowcytometrie.
• Beenmergfunctie: neutrofielen aantal ≥ 1,5 × 10^9/L, lymfocyten aantal ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobine ≥ 90 g/L, trombocyten ≥ 100 × 10^9/L. Bloedtransfusie en groeifactoren mogen niet worden gebruikt binnen 14 dagen vóór screening om aan bovenstaande eisen te voldoen.
• Stollingsfunctie: internationaal genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5× bovengrens van normaal bereik (ULN).
• Cardiopulmonale functie: linker ventrikel ejectiefractie ≥ 50% op echocardiografie; voor longfunctie, dyspnoe ≤ Graad 1 van de NCI-CTCAE versie 5.0 normen bij het inademen van kamerlucht, en pulsoximetrie ≥ 92%.
• Leverfunctie: alanine-aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, aspartaat-aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (totaal bilirubine minimaal ≤ 3,0 mg/dL bij patiënten met Gilbertsyndroom).
• Nierfunctie: creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault formule) ≥ 50 mL/min.

• Criteria voor SLE:

  1. Voldoen aan de 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor SLE;
  2. SLEDAI-2000 score > 6 in de matige tot ernstige actieve fase van de ziekte;
  3. En hebben ten minste één British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) graad A (ernstige manifestatie) of twee graad B (matige manifestatie) orgaanscores, of beide.
  4. Ineffectieve conventionele behandeling of recidief van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinematige behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (boven 1 mg/kg/d) en cyclofosfamide, en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals rituximab, belimumab en telitacicept.

• Criteria voor syndroom van Sjögren:

  1. Voldoen aan de 2002 AECG criteria voor primair syndroom van Sjögren of de 2016 ACR/EULAR classificatiecriteria;
  2. Ziekteactiviteit ESSDAI ≥ 6;
  3. Anti-SSA/Ro antilichaam positief;
  4. Definitie van recidief/refractair: ziekteactiviteit die ineffectief is voor conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden of terugkeert na respons. Definitie van conventionele behandeling is gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide, en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab en telitacicept.

• Criteria voor systemische sclerose:

  1. Voldoen aan de 2013 ACR classificatiecriteria voor systemische sclerose en voldoen aan diffuse manifestaties;

  2. Gecombineerde interstitiële pneumonie: interstitiële veranderingen met ground-glass exsudaat gedetecteerd door thorax hoge-resolutie computertomografie (HRCT);

     Moet c. of d. voldoen:

  3. Ineffectieve conventionele behandeling of recidief van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinematige behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (boven 0,5 mg/kg/d) en cyclofosfamide, en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals rituximab en belimumab.
  4. Voldoen aan de definitie van progressie: 1) Definitie van huidprogressie: mRSS toename > 25%; 2) Definitie van longziekteprogressie: FVC gedaald met 10%, of FVC gedaald met 5% en DLCO gedaald met 15%.

• Criteria voor inflammatoire myopathie:

  1. De classificatiecriteria voor inflammatoire myopathie voldoen aan de 2017 EULAR/ACR (inclusief DM, PM, ASS en NM);
  2. Voor patiënten met spierbetrokkenheid is de MMT-8 score minder dan 142 en worden afwijkingen gevonden in ten minste twee van de volgende vijf kernmaten (PhGA, PtGA, of extramusculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2 punten; totale HAQ score ≥ 0,25; spierenzymniveau is 1,5 keer bovengrens van normaal);

  3. Myositis antilichaam positief;

     Moet d. of e. voldoen:

  4. Definitie van recidief/refractair: Falen van conventionele behandeling of recidief van ziekteactiviteit na respons. Definitie van conventionele behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (groter dan 1 mg/kg/d) en cyclofosfamide, en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals rituximab en belimumab.
  5. Voldoen aan de definitie van progressie: Interstitiële pneumonie vordert snel over een korte periode.

• Criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis:

  1. Voldoen aan de diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis in de 2022 ACR/EULAR, inclusief microscopische polyangiitis, granulomateuze polyangiitis, eosinofiele granulomatose met polyangiitis;
  2. ANCA-gerelateerd antilichaam positief (MPO-ANCA of PR3-ANCA positief);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punten (van een totaal van 63 punten), wat wijst op activiteit van vasculitis;
  4. Moet ten minste één hoofdpunt, ten minste drie ondergeschikte punten, of ten minste twee renale punten, hematurie en proteïnurie, hebben in de BVAS-beoordeling;
  5. Definitie van recidief/refractair: Falen van conventionele behandeling of recidief van ziekteactiviteit na respons. Definitie van conventionele behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (groter dan 1 mg/kg/d) en cyclofosfamide, en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals rituximab en belimumab.

Exclusiecriteria:

• Verboden medicijnen en behandelingen:

  • Alle RNA-LNP producten of andere LNP geneesmiddelen ontvangen in de afgelopen twee jaar.
  • Intraveneus gamma-immunoglobuline ontvangen binnen 24 weken vóór screening.
  • Plasmaferese therapie ontvangen binnen 12 weken vóór screening.
  • Proefpersonen die niet volledig zijn hersteld van een operatie binnen 4 weken vóór screening.
  • Epilepsie of gebruik van psychotrope of sederende geneesmiddelen tijdens de screeningsperiode (behalve medicijnen voor slapen).
  • Elk levend of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 12 weken vóór screening, of vaccinatie vereist op enig moment tijdens klinische proefbehandeling.
  • Deelgenomen aan klinische proef van andere geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 12 weken vóór screening (behalve voor degenen wiens screening mislukte).

• Gelijktijdige ziekten of klinische conditie:

  • Geschiedenis van lupus nefropathie die hemodialyse vereist of behandeling met hoge dosis corticosteroïden (> 100 mg/d prednison of equivalent) binnen 90 dagen vóór baseline.
  • Epilepsie of gebruik van psychotrope of sederende geneesmiddelen tijdens de screeningsperiode (behalve medicijnen voor slapen).
  • Elk levend of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 12 weken vóór screening, of vaccinatie vereist op enig moment tijdens klinische proefbehandeling.
  • Deelgenomen aan klinische proef van andere geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 12 weken vóór screening (behalve voor screeningsmislukkingen).
  • Actieve centrale zenuwstelsel lupus hebben, inclusief meningitis aseptisch, cerebrale vasculitis, demyeliniserend syndroom, myelopathie, acute dementie, psychose, acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, mononeuropathie (enkelvoudig/meervoudig), craniale neuropathie, plexopathie, status epilepticus of cerebellaire ataxie.
  • Aanwezigheid van andere systemische ontstekingen zoals, maar niet beperkt tot, reumatoïde artritis, juveniele chronische artritis, spondyloartritis, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of psoriatische artritis binnen 12 weken vóór screening (behalve voor degenen met secundair syndroom van Sjögren, die niet mogen worden uitgesloten).
  • Proefpersonen die Graad III of hoger congestief hartfalen (NYHA graad), onstabiele angina of myocardinfarct, slecht gecontroleerde hypertensie (hypertensie wordt gediagnosticeerd als Graad 2 of hoger, risicofactor gestratificeerd als hoogrisico, systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg bij gebruik van één of twee antihypertensiva), cerebrovasculaire accidenten, of aritmieën die behandeling vereisen binnen 6 maanden vóór screening.
  • Aanwezigheid van actieve of ongecontroleerde infectie die behandeling vereist; of hebben bekende of vermoedelijke voortdurende, chronische of recidiverende infectieziekten (inclusief maar niet beperkt tot opportunistische infecties zoals longtuberculose, atypische mycobacteriose, listeriose of aspergillose, HIV, hepatitis B of hepatitis C, enz.).
  • Proefpersonen met vermoedelijke allergie voor TI-0032-III of vergelijkbare geneesmiddelen of een geschiedenis van ernstige allergie of overgevoeligheidsreacties.
  • Geschiedenis van thyreotoxicose, inclusief maar niet beperkt tot diffuse toxische struma, multinodulaire toxische struma, thyreoïde autonome hoogfunctionerende adenoom, en subacute thyreoïditis, of thyreoïd kleurechografie suggereert thyreoïdknobbels TI-RADS classificatie als categorie 4 of 5.
  • Eerdere geschiedenis van splenectomie of verlies van miltfunctie na miltinfarct of miltveneuze trombose leidend tot directe vasculaire schade; of grote operatie binnen 2 maanden vóór screening; of geplande operatie hebben vóór het einde van de proef.
  • Andere ernstige/ernstige acute of chronische psychische ziekte hebben, inclusief recent (binnen het afgelopen jaar) of huidige suïcidale gedachten of gedrag; of een geschiedenis van alcohol-, drugs- of chemisch misbruik binnen 1 jaar vóór screening.
  • Geschiedenis van grote orgaantransplantatie (bijv. hart, long, lever, nier) of beenmerg/hematopoëtische stamceltransplantatie.
  • Geschiedenis van maligniteit, ongeacht bewijs van lokale recidief of metastase en ongeacht behandeling; of vergezeld van een geschiedenis van andere belangrijke ziekten, zoals leverziekte onder behandeling, inclusief maar niet beperkt tot acute of chronische hepatitis, levercirrose of leverfalen, enz.
  • HIV positief, of actieve hepatitis B-virus test positief (HBsAg positief, HBV-DNA ≥ 200 kopieën/mL is vereist (conversie is vereist als HBV-DNA in IU/mL is)), of anti-HCV antilichaam positief en HCV-RNA positief.
  • Vrouwen die zwanger willen worden of zwanger zijn of borstvoeding geven; of bloedzwangerschapstest positief tijdens screening; of niet in staat om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen binnen 12 maanden na de laatste infusie van onderzoeksgeneesmiddel; of geplande sperma/ei donatie binnen 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Andere klinisch significante abnormale laboratoriumtesten of beeldvormingstesten beoordeeld door de onderzoeker of om andere redenen ongeschikt geacht voor de klinische proef.