Клиническое исследование инъекции TI-0032-III у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными аутоиммунными заболеваниями (in vivo CAR-T)

Критерии включения:

• Понимание процедур и методов исследования, добровольное подписание информированного согласия.
• Возраст от 18 до 65 лет (включительно), независимо от пола.
• Положительная экспрессия CD19 на В-клетках периферической крови, определенная методом проточной цитометрии.
• Функция костного мозга: количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л, количество лимфоцитов ≥ 0,8 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л. Переливание крови и факторы роста не должны использоваться в течение 14 дней до скрининга для соответствия вышеуказанным требованиям.
• Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение или активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН).
• Сердечно-легочная функция: фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиографии; для функции легких — одышка ≤ 1 степени по стандартам NCI-CTCAE версии 5.0 при дыхании комнатным воздухом, и сатурация кислорода ≥ 92%.
• Функция печени: аланинаминотрансфераза ≤ 1,5 × ВГН, аспартатаминотрансфераза ≤ 1,5 × ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл у пациентов с синдромом Жильбера).
• Функция почек: клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин.

• Критерии для СКВ:

  1. Соответствие классификационным критериям Европейской антиревматической лиги/Американской коллегии ревматологов (EULAR/ACR) 2019 года для СКВ;
  2. Оценка SLEDAI-2000 > 6 в умеренной или тяжелой активной фазе заболевания;
  3. И наличие по крайней мере одного органа с оценкой A (тяжелое проявление) или двух органов с оценкой B (умеренное проявление) по шкале Британской группы оценки волчанки (BILAG-2004), или обоих.
  4. Неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (выше 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

• Критерии для синдрома Шегрена:

  1. Соответствие критериям AECG 2002 года для первичного синдрома Шегрена или классификационным критериям ACR/EULAR 2016 года;
  2. Активность заболевания ESSDAI ≥ 6;
  3. Положительные антитела к SSA/Ro;
  4. Определение рецидивирующего/рефрактерного: активность заболевания, неэффективная к обычному лечению в течение более 6 месяцев или рецидивирующая после ответа. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

• Критерии для системной склеродермии:

  1. Соответствие классификационным критериям ACR 2013 года для системной склеродермии и наличие диффузных проявлений;

  2. Сопутствующая интерстициальная пневмония: интерстициальные изменения с экссудатом по типу «матового стекла», выявленные при компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки;

     Должно соответствовать пункту в. или г.:

  3. Неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (выше 0,5 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как ритуксимаб и белимумаб.
  4. Соответствие определению прогрессирования: 1) Определение прогрессирования кожи: увеличение mRSS > 25%; 2) Определение прогрессирования легочного заболевания: снижение ФЖЕЛ на 10%, или снижение ФЖЕЛ на 5% и снижение DLCO на 15%.

• Критерии для воспалительной миопатии:

  1. Классификационные критерии для воспалительной миопатии соответствуют EULAR/ACR 2017 года (включая ДМ, ПМ, АСС и НМ);
  2. Для пациентов с вовлечением мышц оценка MMT-8 менее 142 и обнаружены аномалии по крайней мере в двух из следующих пяти основных показателей (PhGA, PtGA, или оценка активности вне мышц ≥ 2 балла; общая оценка HAQ ≥ 0,25; уровень мышечных ферментов в 1,5 раза выше верхней границы нормы);

  3. Положительные антитела при миозите;

     Должно соответствовать пункту г. или д.:

  4. Определение рецидивирующего/рефрактерного: неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ответа. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как ритуксимаб и белимумаб.
  5. Соответствие определению прогрессирования: интерстициальная пневмония быстро прогрессирует в течение короткого периода времени.

• Критерии для АНЦА-ассоциированного васкулита:

  1. Соответствие диагностическим критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематозный полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом;
  2. Положительные антитела, связанные с АНЦА (MPO-АНЦА или PR3-АНЦА положительные);
  3. Шкала активности васкулита Бирмингема (BVAS) ≥ 15 баллов (из 63 возможных), что указывает на активность васкулита;
  4. Должен иметь по крайней мере один основной пункт, по крайней мере три второстепенных пункта, или по крайней мере два почечных пункта, гематурию и протеинурию в оценке BVAS;
  5. Определение рецидивирующего/рефрактерного: неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ответа. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как ритуксимаб и белимумаб.

Критерии исключения:

• Запрещенные препараты и методы лечения:

  • Любые продукты RNA-LNP или другие LNP-препараты, полученные в течение последних двух лет.
  • Получение внутривенного иммуноглобулина в течение 24 недель до скрининга.
  • Получение плазмафереза в течение 12 недель до скрининга.
  • Субъекты, которые не полностью восстановились после операции в течение 4 недель до скрининга.
  • Эпилепсия или использование психотропных или седативных препаратов в период скрининга (за исключением препаратов для сна).
  • Получение любой живой или живой ослабленной вакцины в течение 12 недель до скрининга, или требование вакцинации в любое время во время лечения в клиническом исследовании.
  • Участие в клиническом исследовании других препаратов или медицинских устройств в течение 12 недель до скрининга (за исключением тех, кто не прошел скрининг).

• Сопутствующие заболевания или клинические состояния:

  • В анамнезе волчаночная нефропатия, требующая гемодиализа или лечения высокими дозами кортикостероидов (> 100 мг/сут преднизона или эквивалента) в течение 90 дней до базового уровня.
  • Эпилепсия или использование психотропных или седативных препаратов в период скрининга (за исключением препаратов для сна).
  • Получение любой живой или живой ослабленной вакцины в течение 12 недель до скрининга, или требование вакцинации в любое время во время лечения в клиническом исследовании.
  • Участие в клиническом исследовании других препаратов или медицинских устройств в течение 12 недель до скрининга (за исключением тех, кто не прошел скрининг).
  • Наличие активной волчанки центральной нервной системы, включая асептический менингит, церебральный васкулит, демиелинизирующий синдром, миелопатию, острую деменцию, психоз, острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию, мононейропатию (одиночную/множественную), краниальную нейропатию, плексопатию, эпилептический статус или мозжечковую атаксию.
  • Наличие других системных воспалений, таких как, но не ограничиваясь, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, спондилоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, или псориатический артрит в течение 12 недель до скрининга (за исключением пациентов с вторичным синдромом Шегрена, которые не должны исключаться).
  • Субъекты, имеющие сердечную недостаточность III степени или выше (класс NYHA), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда, плохо контролируемую гипертензию (гипертензия диагностируется как 2 степени или выше, стратифицированная как высокий риск, систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст. при приеме одного или двух антигипертензивных препаратов), цереброваскулярные инциденты, или аритмии, требующие лечения в течение 6 месяцев до скрининга.
  • Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей лечения; или наличие известных или подозреваемых текущих, хронических или рецидивирующих инфекционных заболеваний (включая, но не ограничиваясь, оппортунистическими инфекциями, такими как туберкулез легких, атипичный микобактериоз, листериоз или аспергиллез, ВИЧ, гепатит В или гепатит С и т.д.).
  • Субъекты с подозрением на аллергию к TI-0032-III или аналогичным препаратам или с историей тяжелых аллергических или гиперчувствительных реакций.
  • В анамнезе тиреотоксикоз, включая, но не ограничиваясь, диффузный токсический зоб, многоузловой токсический зоб, автономную высокофункциональную аденому щитовидной железы, и подострый тиреоидит, или ультразвуковое исследование щитовидной железы указывает на узлы щитовидной железы классификации TI-RADS категории 4 или 5.
  • Предыдущая история спленэктомии или потери функции селезенки после инфаркта селезенки или тромбоза селезеночной вены, приводящего к прямому сосудистому повреждению; или крупная операция в течение 2 месяцев до скрининга; или запланированная операция до конца исследования.
  • Наличие других серьезных/тяжелых острых или хронических психических заболеваний, включая недавние (в течение последнего года) или текущие суицидальные мысли или поведение; или история злоупотребления алкоголем, наркотиками или химическими веществами в течение 1 года до скрининга.
  • В анамнезе трансплантация основных органов (например, сердца, легких, печени, почек) или трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток.
  • В анамнезе злокачественные новообразования, независимо от доказательств местного рецидива или метастазов и независимо от лечения; или сопровождающиеся историей других серьезных заболеваний, таких как заболевание печени под лечением, включая, но не ограничиваясь, острый или хронический гепатит, цирроз или печеночную недостаточность и т.д.
  • ВИЧ-положительный, или положительный тест на активный вирус гепатита В (положительный HBsAg, требуется HBV-DNA ≥ 200 копий/мл (необходима конверсия, если HBV-DNA в МЕ/мл)), или положительные антитела к HCV и положительный HCV-RNA.
  • Женщины, планирующие беременность, беременные или кормящие грудью; или положительный тест на беременность по крови во время скрининга; или неспособность принимать эффективные контрацептивные меры в течение 12 месяцев после последней инфузии исследуемого препарата; или планируемое донорство спермы/яйцеклеток в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Другие клинически значимые аномальные лабораторные тесты или визуализационные исследования, оцененные исследователем, или считающиеся непригодными для клинического исследования по другим причинам.