Eine klinische Studie mit TI-0032-III-Injektion bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Autoimmunerkrankungen (in vivo CAR-T)

Einschlusskriterien:

• Verständnis der Studienabläufe und -methoden, freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich der Grenzwerte), unabhängig vom Geschlecht.
• Positive Expression von CD19 auf peripheren B-Zellen, bestimmt durch Durchflusszytometrie.
• Knochenmarkfunktion: Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L, Lymphozytenzahl ≥ 0,8 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L, Thrombozyten ≥ 100 × 10^9/L. Bluttransfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening nicht verwendet worden sein, um die oben genannten Anforderungen zu erfüllen.
• Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5× oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN).
• Herz-Lungen-Funktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50% in der Echokardiographie; für die Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ Grad 1 nach NCI-CTCAE Version 5.0 bei Raumluftatmung und Pulsoxymetrie ≥ 92%.
• Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, Aspartat-Aminotransferase ≤ 1,5 × ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin mindestens ≤ 3,0 mg/dL bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 mL/min.

• Kriterien für SLE:

  1. Erfüllung der EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 2019 für SLE.
  2. SLEDAI-2000-Score > 6 in der moderat bis schwer aktiven Krankheitsphase.
  3. Und mindestens ein BILAG-2004-Grad A (schwere Manifestation) oder zwei Grad B (moderate Manifestation) Organ-Scores, oder beides.
  4. Ineffektive konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition der Standardbehandlung: Anwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, und eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

• Kriterien für Sjögren-Syndrom:

  1. Erfüllung der AECG-Kriterien 2002 für primäres Sjögren-Syndrom oder der ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016.
  2. Krankheitsaktivität ESSDAI ≥ 6.
  3. Anti-SSA/Ro-Antikörper positiv.
  4. Definition von Rückfall/refraktär: Krankheitsaktivität, die auf konventionelle Behandlung über mehr als 6 Monate nicht anspricht oder nach Ansprechen wiederkehrt. Definition der konventionellen Behandlung: Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid, und eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

• Kriterien für systemische Sklerose:

  1. Erfüllung der ACR-Klassifikationskriterien 2013 für systemische Sklerose und diffuse Manifestationen.

  2. Kombinierte interstitielle Pneumonie: Interstitielle Veränderungen mit Milchglasinfiltraten, nachgewiesen durch hochauflösende Computertomographie (HRCT) des Thorax.

     Muss c. oder d. erfüllen:

  3. Ineffektive Standardbehandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition der Standardbehandlung: Anwendung von Glukokortikoiden (über 0,5 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, und eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Rituximab und Belimumab.
  4. Erfüllung der Progressionsdefinition: 1) Definition des Hautprogresses: mRSS steigt um > 25%; 2) Definition des Lungenkrankheitsprogresses: FVC um 10% reduziert, oder FVC um 5% reduziert und DLCO um 15% reduziert.

• Kriterien für entzündliche Myopathie:

  1. Die Klassifikationskriterien für entzündliche Myopathie entsprechen den EULAR/ACR-Kriterien 2017 (einschließlich DM, PM, ASS und NM).
  2. Für Patienten mit Muskelbeteiligung: MMT-8-Score unter 142 und Auffälligkeiten in mindestens zwei der folgenden fünf Kernmaße (PhGA, PtGA oder extramuskuläre Krankheitsaktivität ≥ 2 Punkte; Gesamt-HAQ-Score ≥ 0,25; Muskel-Enzym-Level 1,5-fach über dem oberen Grenzwert).

  3. Myositis-Antikörper positiv.

     Muss d. oder e. erfüllen:

  4. Definition von Rückfall/refraktär: Versagen der konventionellen Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Ansprechen. Definition der konventionellen Behandlung: Anwendung von Glukokortikoiden (größer als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, und eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Rituximab und Belimumab.
  5. Erfüllung der Progressionsdefinition: Interstitielle Pneumonie schreitet innerhalb kurzer Zeit rapide voran.

• Kriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis:

  1. Erfüllung der ACR/EULAR-Diagnosekriterien 2022 für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, granulomatöser Polyangiitis, eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.
  2. ANCA-assoziierte Antikörper positiv (MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv).
  3. Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Skala (BVAS) ≥ 15 Punkte (von insgesamt 63 Punkten), was auf Vaskulitisaktivität hinweist.
  4. Muss mindestens einen Hauptpunkt, mindestens drei Nebenkriterien oder mindestens zwei renale Punkte, Hämaturie und Proteinurie in der BVAS-Bewertung aufweisen.
  5. Definition von Rückfall/refraktär: Versagen der konventionellen Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Ansprechen. Definition der konventionellen Behandlung: Anwendung von Glukokortikoiden (größer als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, und eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Rituximab und Belimumab.

Ausschlusskriterien:

• Verbotene Medikamente und Behandlungen:

  • Einnahme von RNA-LNP-Produkten oder anderen LNP-Medikamenten innerhalb der letzten zwei Jahre.
  • Intravenöse Gabe von Gamma-Immunglobulin innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening.
  • Plasmapherese-Therapie innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
  • Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening nicht vollständig von einer Operation erholt haben.
  • Epilepsie oder Anwendung von psychotropen oder sedierenden Medikamenten während des Screenings (außer Schlafmedikamente).
  • Einnahme von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder erforderliche Impfung während der klinischen Studie.
  • Teilnahme an klinischen Studien anderer Medikamente oder Medizinprodukte innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening (außer bei gescheitertem Screening).

• Begleiterkrankungen oder klinischer Zustand:

  • Anamnese von Lupusnephropathie, die Hämodialyse erfordert oder Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (> 100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 90 Tagen vor Baseline.
  • Epilepsie oder Anwendung von psychotropen oder sedierenden Medikamenten während des Screenings (außer Schlafmedikamente).
  • Einnahme von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder erforderliche Impfung während der klinischen Studie.
  • Teilnahme an klinischen Studien anderer Medikamente oder Medizinprodukte innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening (außer bei gescheitertem Screening).
  • Aktive Lupus-ZNS-Beteiligung, einschließlich aseptischer Meningitis, zerebraler Vaskulitis, demyelinisierendem Syndrom, Myelopathie, akuter Demenz, Psychose, akuter entzündlicher demyelinisierender Polyradikuloneuropathie, Mononeuropathie (einfach/mehrfach), Hirnnervenlähmung, Plexopathie, Status epilepticus oder zerebellärer Ataxie.
  • Vorhandensein anderer systemischer Entzündungen wie, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, juvenile chronische Arthritis, Spondyloarthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Psoriasisarthritis innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening (außer bei sekundärem Sjögren-Syndrom, die nicht ausgeschlossen werden sollten).
  • Probanden mit Herzinsuffizienz Grad III oder höher (NYHA-Grad), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt, schlecht kontrollierter Hypertonie (Hypertonie diagnostiziert als Grad 2 oder höher, Risikofaktor stratifiziert als Hochrisiko, systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg unter ein oder zwei Antihypertensiva), zerebrovaskulären Ereignissen oder Arrhythmien, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening behandlungsbedürftig waren.
  • Vorhandensein einer aktiven oder unkontrollierten Infektion, die eine Behandlung erfordert; oder bekannte oder vermutete anhaltende, chronische oder rezidivierende Infektionskrankheiten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf opportunistische Infektionen wie Lungentuberkulose, atypische Mykobakteriose, Listeriose oder Aspergillose, HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C usw.).
  • Probanden mit Verdacht auf Allergie gegen TI-0032-III oder ähnliche Medikamente oder Anamnese von schweren Allergien oder Überempfindlichkeitsreaktionen.
  • Anamnese von Thyreotoxikose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diffuser toxischer Struma, multinodulärer toxischer Struma, autonomes Schilddrüsenadenom und subakute Thyreoiditis, oder Schilddrüsenfarbdoppler deutet auf Schilddrüsenknoten TI-RADS-Klassifikation Kategorie 4 oder 5 hin.
  • Frühere Splenektomie oder Funktionsverlust der Milz nach Milzinfarkt oder Milzvenenthrombose mit direkter Gefäßverletzung; oder größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening; oder geplante Operation vor Studienende.
  • Andere schwerwiegende/ernste akute oder chronische psychische Erkrankungen, einschließlich jüngster (innerhalb des letzten Jahres) oder aktueller Suizidgedanken oder -verhalten; oder Anamnese von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
  • Anamnese von Organtransplantation (z.B. Herz, Lunge, Leber, Niere) oder Knochenmark/hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
  • Anamnese von Malignität, unabhängig von lokaler Rezidiv- oder Metastasennachweis und unabhängig von der Behandlung; oder begleitet von Anamnese anderer schwerer Erkrankungen, wie unter Behandlung stehende Lebererkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute oder chronische Hepatitis, Leberzirrhose oder Leberversagen usw.
  • HIV-positiv, oder aktiver Hepatitis-B-Virus-Test positiv (HBsAg positiv, HBV-DNA ≥ 200 Kopien/mL erforderlich (Umrechnung erforderlich, wenn HBV-DNA in IU/mL)), oder Anti-HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA positiv.
  • Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind oder stillen; oder positiver Schwangerschaftsbluttest während des Screenings; oder unfähig, wirksame Verhütungsmaßnahmen innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Infusion des Prüfpräparats anzuwenden; oder geplante Samen-/Eizellspende innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
  • Andere klinisch signifikante abnorme Labor- oder Bildgebungstests, die vom Prüfer als ungeeignet für die klinische Studie beurteilt werden oder aus anderen Gründen ungeeignet erscheinen.