Badanie kliniczne iniekcji TI-0032-III u pacjentów z nawracającymi i opornymi na leczenie chorobami autoimmunologicznymi (in vivo CAR-T)

Kryteria włączenia:

• Rozumienie procedur i metod badania, dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody.
• Wiek od 18 do 65 lat (włącznie z wartościami granicznymi), niezależnie od płci.
• Pozytywna ekspresja CD19 na komórkach B krwi obwodowej określona metodą cytometrii przepływowej.
• Funkcja szpiku kostnego: liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, liczba limfocytów ≥ 0,8 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, płytki krwi ≥ 100 × 10^9/L. Transfuzje krwi i czynniki wzrostu nie mogły być stosowane w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, aby spełnić powyższe wymagania.
• Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤ 1,5× górnej granicy normy (GGN).
• Funkcja sercowo-płucna: frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym; w przypadku funkcji płuc: duszność ≤ stopień 1 według standardów NCI-CTCAE wersja 5.0 przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym oraz pulsoksymetria ≥ 92%.
• Funkcja wątroby: aminotransferaza alaninowa ≤ 1,5 × GGN, aminotransferaza asparaginianowa ≤ 1,5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (bilirubina całkowita co najmniej ≤ 3,0 mg/dL u pacjentów z zespołem Gilberta).
• Funkcja nerek: klirens kreatyniny (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 mL/min.

• Kryteria dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE):

  1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne Europejskiego Sojuszu Stowarzyszeń Reumatologicznych/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2019 roku dla SLE;
  2. Wynik SLEDAI-2000 > 6 w umiarkowanej do ciężkiej fazie aktywnej choroby;
  3. Oraz mieć co najmniej jeden wynik narządowy w skali British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004) stopnia A (ciężkie objawy) lub dwa stopnia B (umiarkowane objawy), lub oba.
  4. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja leczenia rutynowego: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych takich jak rytuksymab, belimumab i telitacicept.

• Kryteria dla zespołu Sjögrena:

  1. Spełniać kryteria AECG z 2002 roku dla pierwotnego zespołu Sjögrena lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku;
  2. Aktywność choroby ESSDAI ≥ 6;
  3. Przeciwciała anty-SSA/Ro dodatnie;
  4. Definicja nawrotu/oporności: aktywność choroby oporna na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub nawracająca po odpowiedzi. Definicja leczenia konwencjonalnego to stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych, w tym rytuksymabu, belimumabu i telitaciceptu.

• Kryteria dla twardziny układowej:

  1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 roku dla twardziny układowej i spełniać kryteria postaci rozsianej;

  2. Współistniejące śródmiąższowe zapalenie płuc: zmiany śródmiąższowe z wysiękiem typu „mlecznego szkła” wykryte w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej;

     Należy spełnić punkt c. lub d.:

  3. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja leczenia rutynowego: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 0,5 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych takich jak rytuksymab i belimumab.
  4. Spełniać definicję progresji: 1) Definicja progresji skóry: mRSS wzrasta o > 25%; 2) Definicja progresji choroby płuc: FVC zmniejszone o 10% lub FVC zmniejszone o 5% i DLCO zmniejszone o 15%.

• Kryteria dla zapalenia mięśni:

  1. Kryteria klasyfikacyjne dla zapalenia mięśni zgodne z EULAR/ACR 2017 (w tym DM, PM, ASS i NM);
  2. Dla pacjentów z zajęciem mięśni: wynik MMT-8 mniejszy niż 142 i stwierdzone nieprawidłowości w co najmniej dwóch z pięciu podstawowych miar (PhGA, PtGA lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥ 2 punkty; całkowity wynik HAQ ≥ 0,25; poziom enzymów mięśniowych 1,5-krotnie powyżej górnej granicy normy);

  3. Przeciwciała przeciwmięśniowe dodatnie;

     Należy spełnić punkt d. lub e.:

  4. Definicja nawrotu/oporności: Niepowodzenie leczenia konwencjonalnego lub nawrót aktywności choroby po odpowiedzi. Definicja leczenia konwencjonalnego: Stosowanie glikokortykosteroidów (większych niż 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych takich jak rytuksymab i belimumab.
  5. Spełniać definicję progresji: Śródmiąższowe zapalenie płuc postępuje szybko w krótkim czasie.

• Kryteria dla zapalenia naczyń związanych z ANCA:

  1. Spełniać kryteria diagnostyczne dla zapalenia naczyń związanych z ANCA według ACR/EULAR 2022, w tym mikroskopowe zapalenie naczyń, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń;
  2. Przeciwciała związane z ANCA dodatnie (MPO-ANCA lub PR3-ANCA dodatnie);
  3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punktów (z 63 możliwych), wskazujące na aktywność zapalenia naczyń;
  4. Musi mieć co najmniej jeden główny punkt, co najmniej trzy punkty poboczne lub co najmniej dwa punkty nerkowe, krwiomocz i białkomocz, w ocenie BVAS;
  5. Definicja nawrotu/oporności: Niepowodzenie leczenia konwencjonalnego lub nawrót aktywności choroby po odpowiedzi. Definicja leczenia konwencjonalnego: Stosowanie glikokortykosteroidów (większych niż 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych takich jak rytuksymab i belimumab.

Kryteria wyłączenia:

• Zabronione leki i zabiegi:

  • Jakiekolwiek produkty RNA-LNP lub inne leki LNP otrzymane w ciągu ostatnich dwóch lat.
  • Otrzymanie dożylnej immunoglobuliny gamma w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  • Otrzymanie terapii plazmaferezy w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  • Osoby badane, które nie wyzdrowiały całkowicie po operacji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  • Padaczka lub stosowanie leków psychotropowych lub uspokajających w okresie badań przesiewowych (z wyjątkiem leków nasennych).
  • Otrzymanie jakiejkolwiek żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub wymagające szczepienia w dowolnym czasie podczas leczenia w badaniu klinicznym.
  • Uczestnictwo w badaniu klinicznym innych leków lub urządzeń medycznych w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem osób, które nie przeszły badań przesiewowych).

• Współistniejące choroby lub stan kliniczny:

  • Wywiad nefropatii toczniowej wymagającej hemodializy lub leczenia wysokimi dawkami kortykosteroidów (> 100 mg/d prednizonu lub ekwiwalent) w ciągu 90 dni przed punktem wyjściowym.
  • Padaczka lub stosowanie leków psychotropowych lub uspokajających w okresie badań przesiewowych (z wyjątkiem leków nasennych).
  • Otrzymanie jakiejkolwiek żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub wymagające szczepienia w dowolnym czasie podczas leczenia w badaniu klinicznym.
  • Uczestnictwo w badaniu klinicznym innych leków lub urządzeń medycznych w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem osób, które nie przeszły badań przesiewowych).
  • Aktywny toczeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie naczyń mózgowych, zespół demielinizacyjny, mielopatia, ostra demencja, psychoza, ostra zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, mononeuropatia (pojedyncza/wielokrotna), neuropatia czaszkowa, pleksopatia, stan padaczkowy lub ataksja móżdżkowa.
  • Obecność innych układowych stanów zapalnych, takich jak, ale nie ograniczając się do, reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów, spondyloartropatie, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub łuszczycowe zapalenie stawów w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem osób z wtórnym zespołem Sjögrena, które nie powinny być wykluczane).
  • Osoby badane z niewydolnością serca III stopnia lub wyższą (klasa NYHA), niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie rozpoznane jako stopień 2 lub wyższy, stratyfikacja czynników ryzyka jako wysokie ryzyko, skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg przy stosowaniu jednego lub dwóch leków przeciwnadciśnieniowych), udary mózgu lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  • Obecność aktywnej lub niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia; lub znane lub podejrzewane trwające, przewlekłe lub nawracające choroby zakaźne (w tym, ale nie ograniczając się do, infekcje oportunistyczne, takie jak gruźlica płuc, mykobakterioza atypowa, listerioza lub aspergiloza, HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C itp.).
  • Osoby badane z podejrzeniem alergii na TI-0032-III lub podobne leki lub z wywiadem ciężkiej alergii lub reakcji nadwrażliwości.
  • Wywiad tyreotoksykozy, w tym, ale nie ograniczając się do, rozlanego wola toksycznego, wieloguzkowego wola toksycznego, autonomicznego gruczolaka tarczycy o wysokiej funkcji i podostrego zapalenia tarczycy, lub badanie USG tarczycy sugeruje guzki tarczycy klasyfikowane wg TI-RADS jako kategoria 4 lub 5.
  • Przebyta splenektomia lub utrata funkcji śledziony po zawale śledziony lub zakrzepicy żyły śledzionowej prowadzącej do bezpośredniego uszkodzenia naczyniowego; lub poważna operacja w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub planowana operacja przed końcem badania.
  • Inne poważne/ciężkie ostre lub przewlekłe choroby psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub obecne myśli lub zachowania samobójcze; lub wywiad nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji chemicznych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
  • Wywiad przeszczepu głównego narządu (np. serca, płuc, wątroby, nerek) lub przeszczepu szpiku kostnego/komórek macierzystych krwi.
  • Wywiad nowotworu złośliwego, niezależnie od dowodów miejscowego nawrotu lub przerzutów i niezależnie od leczenia; lub towarzyszący wywiad innych poważnych chorób, takich jak choroba wątroby poddawana leczeniu, w tym, ale nie ograniczając się do, ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby, marskości wątroby lub niewydolności wątroby itp.
  • HIV dodatni, lub aktywny test na wirus zapalenia wątroby typu B dodatni (HBsAg dodatni, wymagane HBV-DNA ≥ 200 kopii/mL (konwersja wymagana, jeśli HBV-DNA jest w IU/mL)), lub przeciwciała anty-HCV dodatnie i HCV-RNA dodatnie.
  • Kobiety planujące ciążę, będące w ciąży lub karmiące piersią; lub dodatni test ciążowy z krwi podczas badań przesiewowych; lub niezdolne do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w ciągu 12 miesięcy po ostatniej infuzji leku badawczego; lub planujące oddanie nasienia/komórek jajowych w ciągu 12 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
  • Inne klinicznie istotne nieprawidłowe badania laboratoryjne lub obrazowe ocenione przez badacza lub uznane z innych powodów za nieodpowiednie do badania klinicznego.