Une étude clinique de l'injection TI-0032-III chez les patients atteints de maladies auto-immunes récidivantes et réfractaires (in vivo CAR-T)

Critères d'inclusion :

• Comprendre les procédures et méthodes de l'essai, signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.
• Âge compris entre 18 et 65 ans (seuil inclus), quel que soit le sexe.
• Expression positive du CD19 sur les lymphocytes B du sang périphérique déterminée par cytométrie en flux.
• Fonction médullaire : nombre de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L, nombre de lymphocytes ≥ 0,8 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 90 g/L, plaquettes ≥ 100 × 10^9/L. Les transfusions sanguines et les facteurs de croissance ne doivent pas avoir été utilisés dans les 14 jours précédant le dépistage pour répondre aux exigences ci-dessus.
• Fonction de coagulation : rapport international normalisé ou temps de céphaline activée ≤ 1,5× la limite supérieure de la normale (LSN).
• Fonction cardiopulmonaire : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % à l'échocardiographie ; pour la fonction pulmonaire, dyspnée ≤ grade 1 selon les normes NCI-CTCAE version 5.0 en respirant de l'air ambiant, et oxymétrie de pouls ≥ 92 %.
• Fonction hépatique : alanine aminotransférase ≤ 1,5 × LSN, aspartate aminotransférase ≤ 1,5 × LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (bilirubine totale au moins ≤ 3,0 mg/dL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine (selon la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

• Critères pour le LES :

  1. Répondre aux critères de classification 2019 de l'Alliance européenne des associations pour la rhumatologie/Collège américain de rhumatologie (EULAR/ACR) pour le LES ;
  2. Score SLEDAI-2000 > 6 dans la phase active modérée à sévère de la maladie ;
  3. Et avoir au moins un score d'organe de grade A (manifestation sévère) ou deux scores de grade B (manifestation modérée) selon le British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004), ou les deux.
  4. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l'activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoïdes (supérieure à 1 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, et de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et produits biologiques tels que le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

• Critères pour le syndrome de Sjögren :

  1. Répondre aux critères AECG 2002 pour le syndrome de Sjögren primaire ou aux critères de classification ACR/EULAR 2016 ;
  2. Activité de la maladie ESSDAI ≥ 6 ;
  3. Anticorps anti-SSA/Ro positifs ;
  4. Définition de rechute/réfractaire : activité de la maladie inefficace au traitement conventionnel pendant plus de 6 mois ou qui réapparaît après réponse. La définition du traitement conventionnel est l'utilisation de glucocorticoïdes et de cyclophosphamide, et de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et produits biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

• Critères pour la sclérose systémique :

  1. Répondre aux critères de classification ACR 2013 pour la sclérose systémique et présenter des manifestations diffuses ;

  2. Pneumopathie interstitielle associée : modifications interstitielles avec exsudat en verre dépoli détectées par tomodensitométrie thoracique haute résolution (TDM-HR) ;

     Doit satisfaire c. ou d. :

  3. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l'activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoïdes (supérieure à 0,5 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, et de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et produits biologiques tels que le rituximab et le bélimumab.
  4. Répondre à la définition de progression : 1) Définition de progression cutanée : mRSS augmente de > 25 % ; 2) Définition de progression de la maladie pulmonaire : CVF diminuée de 10 %, ou CVF diminuée de 5 % et DLCO diminuée de 15 %.

• Critères pour la myopathie inflammatoire :

  1. Les critères de classification pour la myopathie inflammatoire sont conformes à ceux de l'EULAR/ACR 2017 (incluant DM, PM, ASS et NM) ;
  2. Pour les patients avec atteinte musculaire, le score MMT-8 est inférieur à 142 et des anomalies sont trouvées dans au moins deux des cinq mesures principales suivantes (PhGA, PtGA, ou score d'activité de maladie extramusculaire ≥ 2 points ; score total HAQ ≥ 0,25 ; niveau d'enzyme musculaire est 1,5 fois la limite supérieure de la normale) ;

  3. Anticorps de myosite positifs ;

     Doit satisfaire d. ou e. :

  4. Définition de rechute/réfractaire : Échec du traitement conventionnel ou rechute de l'activité de la maladie après réponse. Définition du traitement conventionnel : Utilisation de glucocorticoïdes (supérieure à 1 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, et de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et produits biologiques tels que le rituximab et le bélimumab.
  5. Répondre à la définition de progression : Pneumopathie interstitielle progresse rapidement sur une courte période.

• Critères pour la vascularite associée à l'ANCA :

  1. Répondre aux critères diagnostiques pour la vascularite associée à l'ANCA selon l'ACR/EULAR 2022, incluant la polyangéite microscopique, la polyangéite granulomateuse, la granulomatose éosinophilique avec polyangéite ;
  2. Anticorps liés à l'ANCA positifs (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positifs) ;
  3. Échelle d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 points (sur un total de 63 points), indiquant une activité de la vascularite ;
  4. Doit avoir au moins un item majeur, au moins trois items mineurs, ou au moins deux items rénaux, hématurie et protéinurie, dans l'évaluation BVAS ;
  5. Définition de rechute/réfractaire : Échec du traitement conventionnel ou rechute de l'activité de la maladie après réponse. Définition du traitement conventionnel : Utilisation de glucocorticoïdes (supérieure à 1 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, et de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et produits biologiques tels que le rituximab et le bélimumab.

Critères d'exclusion :

• Médicaments et traitements interdits :

  • Tout produit ARN-LNP ou autre médicament LNP reçu au cours des deux dernières années.
  • Immunoglobuline gamma intraveineuse reçue dans les 24 semaines précédant le dépistage.
  • Thérapie par plasmaphérèse reçue dans les 12 semaines précédant le dépistage.
  • Sujets qui ne se sont pas complètement rétablis d'une chirurgie dans les 4 semaines précédant le dépistage.
  • Épilepsie ou utilisation de médicaments psychotropes ou sédatifs pendant la période de dépistage (sauf médicaments pour dormir).
  • Vaccin vivant ou vivant atténué reçu dans les 12 semaines précédant le dépistage, ou nécessitant une vaccination à tout moment pendant le traitement de l'essai clinique.
  • Participation à un essai clinique d'autres médicaments ou dispositifs médicaux dans les 12 semaines précédant le dépistage (sauf pour ceux dont le dépistage a échoué).

• Maladies ou conditions cliniques concomitantes :

  • Antécédents de néphropathie lupique nécessitant une hémodialyse ou traitement par corticostéroïdes à haute dose (> 100 mg/j de prednisone ou équivalent) dans les 90 jours précédant la ligne de base.
  • Épilepsie ou utilisation de médicaments psychotropes ou sédatifs pendant la période de dépistage (sauf médicaments pour dormir).
  • Vaccin vivant ou vivant atténué reçu dans les 12 semaines précédant le dépistage, ou nécessitant une vaccination à tout moment pendant le traitement de l'essai clinique.
  • Participation à un essai clinique d'autres médicaments ou dispositifs médicaux dans les 12 semaines précédant le dépistage (sauf pour les échecs de dépistage).
  • Présence d'un lupus du système nerveux central actif, incluant méningite aseptique, vascularite cérébrale, syndrome démyélinisant, myélopathie, démence aiguë, psychose, polyradiculonévrite démyélinisante inflammatoire aiguë, mononeuropathie (simple/multiple), neuropathie crânienne, plexopathie, état de mal épileptique ou ataxie cérébelleuse.
  • Présence d'autres inflammations systémiques telles que, mais non limitées à, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique juvénile, la spondylarthrite, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, ou l'arthrite psoriasique dans les 12 semaines précédant le dépistage (sauf pour ceux avec un syndrome de Sjögren secondaire, qui ne doivent pas être exclus).
  • Sujets ayant une insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur (grade NYHA), une angine instable ou un infarctus du myocarde, une hypertension mal contrôlée (l'hypertension est diagnostiquée comme grade 2 ou supérieur, facteur de risque stratifié comme à haut risque, pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg lors de la prise d'un ou deux antihypertenseurs, accidents vasculaires cérébraux, ou arythmies nécessitant un traitement dans les 6 mois précédant le dépistage.
  • Présence d'une infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement ; ou avoir des maladies infectieuses connues ou suspectées, continues, chroniques ou récurrentes (incluant mais non limitées aux infections opportunistes telles que la tuberculose pulmonaire, la mycobactériose atypique, la listériose ou l'aspergillose, VIH, hépatite B ou hépatite C, etc.).
  • Sujets avec une suspicion d'allergie au TI-0032-III ou à des médicaments similaires ou des antécédents de réactions allergiques sévères ou d'hypersensibilité.
  • Antécédents de thyrotoxicose, incluant mais non limités au goitre toxique diffus, au goitre toxique multinodulaire, à l'adénome autonome thyroïdien hyperfonctionnel, et à la thyroïdite subaiguë, ou l'échographie couleur thyroïdienne suggère une classification TI-RADS des nodules thyroïdiens comme catégorie 4 ou 5.
  • Antécédents de splénectomie ou perte de fonction splénique après infarctus splénique ou thrombose de la veine splénique entraînant une lésion vasculaire directe ; ou chirurgie majeure dans les 2 mois précédant le dépistage ; ou avoir une chirurgie planifiée avant la fin de l'essai.
  • Avoir d'autres maladies mentales graves/sévères aiguës ou chroniques, incluant des idées ou comportements suicidaires récents (dans l'année écoulée) ou actuels ; ou des antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de substances chimiques dans l'année précédant le dépistage.
  • Antécédents de transplantation d'organe majeur (par ex., cœur, poumon, foie, rein) ou de transplantation de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques.
  • Antécédents de malignité, indépendamment des preuves de récidive locale ou de métastases et indépendamment du traitement ; ou accompagnés d'antécédents d'autres maladies majeures, telles qu'une maladie hépatique sous traitement, incluant mais non limitées à l'hépatite aiguë ou chronique, la cirrhose ou l'insuffisance hépatique, etc.
  • VIH positif, ou test positif pour le virus de l'hépatite B actif (HBsAg positif, ADN-VHB ≥ 200 copies/mL requis (conversion requise si ADN-VHB est en UI/mL)), ou anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC positif.
  • Femmes qui planifient une grossesse ou sont enceintes ou allaitantes ; ou test de grossesse sanguin positif pendant le dépistage ; ou incapables de prendre des mesures contraceptives efficaces dans les 12 mois après la dernière perfusion du médicament à l'étude ; ou don de sperme/ovules planifié dans les 12 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Autres tests de laboratoire ou d'imagerie cliniquement significativement anormaux jugés par l'investigateur ou considérés comme inadaptés à l'essai clinique pour d'autres raisons.