血友病A研究プログラム (HARP)

HARPは、血友病Aにおける縦断的観察研究、分散型かつ多施設（ハイブリッドサイト1箇所を含む）の全国的前向きコホート研究です。参加者は担当医療従事者による治療を受け、医療上の意思決定に制限はありません。

血友病Aは、凝固第VIII因子（FVIII）の欠乏によって引き起こされる遺伝性X連鎖出血性疾患です。 重症血友病Aは、FVIIIレベルが＜0.01 IU/dL（または＜1%）と定義されます。 血友病Aの重大な合併症には、FVIIIに対する免疫応答（インヒビターとしても知られる）の発症があります。 妊娠中、血友病原因遺伝子型を持つ母親は、産後出血（PPH）のリスクが高くなります。 遺伝学、その他の健康要因、環境はすべて、免疫応答と出血リスクに関与していると考えられています。 この研究は、出生前から始まるインヒビター発症と出血に関与する要因をより深く理解することを目指しています。

重症血友病Aに影響を受ける子供を持つ50組の母子ペアを、妊娠から少なくとも生後2年間追跡するという目標を達成するために、重症血友病Aの影響を受けるリスクのある妊娠中の約120人の妊婦の登録を見込んでいます。生物学的父親、子供の一親等および二親等の血縁者、ならびに血友病とインヒビターの計画された遺伝学的研究に有益なデータやサンプルを提供できる可能性のあるその他の親族は、出血とインヒビターの遺伝的原因を堅牢に調査する研究の検出力を向上させるために、研究に参加しデータとサンプルを提供するよう招待される場合があります。

米国疾病予防管理センターによる血友病の発生率と有病率の計算に基づくと、米国では年間約150人の男性が重症血友病Aで生まれています。 これらの患者の3分の1は家族歴がないはずであるため、血友病の既知の家族に生まれる重症血友病Aの新生児の保守的な推定は、年間100人の男性となります。 HARPは米国内に1～2箇所の固定サイトを開設し、ほとんどの参加者は分散型研究に登録される見込みです。

HARPの研究デザインは、母体および新生児・乳幼児期のサンプルとデータ収集を可能にし、血友病Aの表現型と免疫発達の連続的な全体像を把握します。 各母子ペアのHARPへの参加期間は、妊娠中の登録から子供が少なくとも2歳になるまでとなります。 母子ペアは、子供がインヒビターなしで累積50回のFVIII投与（ED）に達するか、HARPが終了するかのいずれか早い時点で研究を完了します。 個々の母子ペアの参加期間の予想範囲は2.2年から5年で、多くの参加者は＜3年間追跡される見込みです。

HARPで収集される主要な生物学的サンプルタイプは、縦断的血液サンプルです。 血液サンプルは、可能な限り臨床サンプル採取時に収集され、母体と子供の両方に対する手技の回数を最小限に抑えます。 残った臨床血液サンプルおよび生物学的検体は、可能な限り研究サンプルを補完するために使用されます。これにより、研究に利用可能なサンプルの幅が広がり、採取血液量の最小化に役立ちます。 その他の生物学的サンプル源（毛髪、唾液、頬粘膜、尿、便、子宮頸部、膣、皮膚フローラ、絨毛、羊水、臍帯血、臍帯、胎盤組織）が研究のために収集される場合があります。 血液採取以外の侵襲的医療手技によって通常収集されるサンプル（例：子宮頸部サンプル、羊水）は、臨床的に適応された収集手技の際にのみ収集されます。

母体血液サンプルは、登録時、妊娠中の指定された時期、出産のための入院中、および産後6週以上（非妊娠時ベースライン）の最終サンプル採取までに取得されます。 血友病A遺伝子型陽性の母親が血友病の治療を受ける場合、可能な限り治療モニタリングと同期してサンプルが採取されます。 分娩時には、臍帯血と胎盤組織が採取されます。

小児参加者については、標準的な新生児スクリーニング中に追加の研究サンプルが収集され、臨床目的で指示されていない場合、生後数日以内に新生児研究採血が依頼されます。 研究採血スキーマは、最初のFVIII投与（ED）の時期に関わらず、すべての乳児に対して最低2回のFVIII曝露前血液サンプルを確保するように設計されています。 その後、小児採血は、研究期間中、時間ベースおよびイベントベースのサンプリングプロトコルに従って行われます。 簡潔に言うと、指定されたEDの前後に1～2回の研究血液サンプルが収集されます。 3ヶ月間研究血液サンプルが収集されていない場合、研究採血が依頼されます。 この時間ベースのスキーマにより、少なくとも年に2回、他の乳幼児期免疫イベントと同期したサンプリングが可能になります。 細胞免疫学研究を可能にする2つの追加血液サンプルは、ED 20から50の間、または生後18ヶ月から24ヶ月の間のいずれか早い時期に収集されます。 検査室から子供の初回臨床FVIIIインヒビター検査結果が陽性と報告された場合、確認検査のためにインヒビター陽性採血から2～6週間以内にサンプル採取が依頼されます。 HARPはNIHガイダンスに従い、小児の総採取血液量を体重および時間ベースで推奨される最大量に制限します（プロトコル付録12.2参照）。 HARPはさらに、EUガイダンスに従い、新生児期の研究のための1日あたりの採取血液量を制限します（プロトコル付録12.2参照）。

母体参加者は、臨床遺伝子型が既に確立されていない場合、研究開始時に臨床遺伝子型をHARP中央検査室に送付します。 すべての小児参加者は、HARP中央検査室を通じて臨床的血友病A遺伝子型検査およびFVIIIインヒビター検査を受けます。 その他のすべての臨床検査は現地で実施されます。

データは、医療記録、電子健康記録データ、写真および画像データ、質問票と日誌を使用した患者報告アウトカム（PRO）を含め、研究全体を通じて縦断的に収集されます。 人種、民族性、健康の社会的決定要因は、母体出血と小児免疫状態の両方に関与しており、これらのデータも収集されます。 質問票は血友病A遺伝子型陽性の母親に実施され、出血、その他の病状やイベント、QOL測定を含むPROおよびウェルビーイング測定を捕捉します。 ツールは既存の質問票（例：PROMIS-29、ISTH-BAT、中間出血スコア、自己BAT、PBAC、PHQ-8、PhenX Toolkit、乳児栄養）から適応されます。 血友病A遺伝子型陽性の母親には、自分自身と子供のための出血、医療イベント、治療、有効性、その他の基本的な医療情報（例：他の薬剤、他の新たな診断）、および子供の病気、感染症、予防接種などの免疫イベントを追跡する研究日誌が提供されます。

血縁者参加者は、質問票に回答し、医療記録を開示し、生物学的サンプルを採取されます。 主要なサンプルタイプは血液と予想されますが、頬スワブなどの他のサンプルも収集される場合があります。

本研究は、研究仮説を調査するためのデータ分析、免疫学、凝固学、ゲノミクスおよびその他のオミクス研究を実施します。 研究全体を通じて収集されたデータとサンプルは、将来の研究を支援する共有可能なリソースに保存されます。