Программа исследований гемофилии А (HARP)

HARP — это продольное наблюдательное, децентрализованное и многоцентровое (с одним гибридным центром) национальное проспективное когортное исследование при гемофилии А. Участники будут получать лечение у своих врачей, без ограничений в принятии медицинских решений.

Гемофилия А — это наследственное Х-сцепленное нарушение свертываемости крови, вызванное дефицитом фактора свертывания крови VIII (FVIII). Тяжелая гемофилия А определяется уровнем FVIII < 0,01 МЕ/дл (или < 1%). Значительным осложнением гемофилии А является развитие иммунного ответа на FVIII, также известного как ингибиторы. При беременности матери, имеющие генотип, вызывающий гемофилию, подвержены высокому риску послеродового кровотечения (ПРК). Считается, что генетика, другие факторы здоровья и окружающая среда способствуют иммунным ответам и рискам кровотечений. Это исследование направлено на лучшее понимание факторов, участвующих в развитии ингибиторов и кровотечений, начиная с внутриутробного периода.

Для достижения цели наблюдения за 50 парами мать-ребенок с ребенком, страдающим тяжелой гемофилией А, от беременности до как минимум первых 2 лет жизни, мы планируем включить примерно 120 беременных матерей с беременностью, подверженной риску тяжелой гемофилии А. Биологический отец, кровные родственники ребенка первой и второй степени родства, а также другие родственники, чьи данные или образцы могут быть полезны для запланированных генетических исследований гемофилии и ингибиторов, могут быть приглашены для участия в исследовании и предоставления данных и образцов с целью повышения мощности исследования для надежного изучения наследственных причин кровотечений и ингибиторов.

Согласно расчетам заболеваемости и распространенности гемофилии Центрами по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно в США рождается примерно 150 мужчин с тяжелой гемофилией А. Поскольку у одной трети этих пациентов не должно быть семейного анамнеза, консервативная оценка для новых детей с тяжелой гемофилией А, рожденных в семьях с известной гемофилией, составляет 100 мужчин в год. HARP откроет 1-2 фиксированных центра в США, при этом большинство участников, как ожидается, будут включены в децентрализованное исследование.

Дизайн исследования HARP позволит проводить сбор образцов и данных от матери и новорожденного/раннего возраста для получения непрерывной картины фенотипов гемофилии А и иммунологического развития. Продолжительность участия в HARP для каждой пары мать-ребенок составит от включения во время беременности до достижения ребенком как минимум 2 лет. Пары мать-ребенок завершат исследование, когда ребенок достигнет 50 кумулятивных доз FVIII (ED) без ингибитора или когда завершится HARP, в зависимости от того, что наступит раньше. Ожидаемый диапазон продолжительности участия для любой одной пары мать-ребенок составит от 2,2 лет до 5 лет, при этом многие участники, как ожидается, будут наблюдаться < 3 лет.

Основным типом биологических образцов, собираемых в HARP, являются продольные образцы крови. Образцы крови будут собираться во время клинического забора, когда это возможно, чтобы минимизировать количество процедур как для матери, так и для ребенка. Оставшиеся клинические образцы крови и биологические образцы будут использоваться для дополнения исследовательских образцов, когда это возможно; это улучшит разнообразие образцов, доступных для исследований, и поможет минимизировать объемы забираемой крови. Другие источники биологических образцов (волосы, слюна, буккальный мазок, моча, стул, шейка матки, влагалище, кожная флора, ворсины хориона, амниотическая жидкость, пуповинная кровь, пуповина, плацентарная ткань) могут быть собраны для исследований. Образцы, которые обычно собираются с помощью любой инвазивной медицинской процедуры, кроме забора крови (например, забор из шейки матки, амниотическая жидкость), будут собираться только во время клинически показанной процедуры забора.

Образцы крови матери будут получены при включении в исследование и в указанные сроки во время беременности, во время госпитализации для родов и до забора последнего образца через 6+ недель после родов (небеременный базовый уровень). Если у матери с положительным генотипом гемофилии А проводится лечение гемофилии, образцы будут браться синхронно с мониторингом лечения, когда это возможно. Во время родов будут взяты образцы пуповинной крови и плацентарной ткани.

Для педиатрических участников дополнительный исследовательский образец будет собран во время стандартного скрининга новорожденных, и исследовательский забор крови у новорожденного будет запрошен в первые дни жизни, если он не назначен по клиническим показаниям. Схема забора крови в исследовании разработана для обеспечения минимум двух образцов крови до воздействия FVIII для всех младенцев независимо от времени первой дозы FVIII (ED). В дальнейшем педиатрический забор крови будет следовать протоколу, основанному на времени и событиях, на протяжении всего исследования. Вкратце, один-два исследовательских образца крови будут собираться вокруг указанных доз (ED). Если исследовательский образец крови не собирался в течение 3 месяцев, будет запрошен исследовательский забор крови. Эта схема, основанная на времени, позволяет проводить забор как минимум дважды в год одновременно с другими иммунологическими событиями раннего возраста. Два дополнительных образца крови для проведения исследований клеточной иммунологии будут собраны между 20 и 50 дозами (ED) или между 18 и 24 месяцами возраста, в зависимости от того, что наступит раньше. Если лаборатория сообщает о положительном результате первого клинического теста на ингибитор FVIII у ребенка, будет запрошен забор образца в течение 2-6 недель после забора крови с положительным результатом на ингибитор для подтверждающего тестирования. HARP будет следовать рекомендациям NIH по ограничению общего объема забираемой педиатрической крови максимальными объемами, рекомендованными на основе веса и времени (см. Приложение 12.2 протокола). HARP также будет следовать рекомендациям Европейского союза по ограничению суточных объемов крови, забираемой для исследований в неонатальном периоде (см. Приложение 12.2 протокола).

Участницы-матери будут иметь клинический генотип, отправленный в Центральную лабораторию HARP в начале исследования, если клинический генотип еще не установлен. У всех педиатрических участников будет проведено клиническое генотипирование гемофилии А и тестирование на ингибиторы FVIII через Центральную лабораторию HARP. Все другие клинические тесты будут проводиться на местном уровне.

Данные будут собираться продольно на протяжении всего исследования, включая медицинские записи, данные электронных медицинских карт, фотографии и данные визуализации, а также результаты, сообщаемые пациентами (PRO), с использованием анкет и дневников. Раса, этническая принадлежность и социальные детерминанты здоровья связаны как с материнским кровотечением, так и с иммунным статусом ребенка, и эти данные будут собраны. Анкеты будут заполняться матерями с положительным генотипом гемофилии А для регистрации кровотечений, других медицинских состояний и событий, а также показателей PRO и благополучия, включая показатели качества жизни (QOL). Инструменты будут адаптированы из существующих анкет (например, PROMIS-29, ISTH-BAT, промежуточная оценка кровотечений, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, вскармливание младенцев). Матерям с положительным генотипом гемофилии А будет предоставлен исследовательский дневник для отслеживания кровотечений, медицинских событий, лечения, эффективности и другой базовой медицинской информации (например, других лекарств, других новых диагнозов) для себя и своего ребенка, включая иммунологические события, такие как заболевания, инфекции и иммунизация для ребенка.

Участники-кровные родственники будут заполнять анкеты, предоставлять медицинские записи и сдавать биологические образцы. Основным типом образцов, как ожидается, будет кровь, также могут собираться другие образцы, такие как мазки со щеки.

Исследование будет проводить анализ данных, иммунологические, коагуляционные, геномные и другие -омические исследования для проверки гипотез исследования. Данные и образцы, собранные на протяжении исследования, будут сохранены в общем ресурсе для поддержки будущих исследований.