Program Badań nad Hemofilią A (HARP)

HARP to podłużne obserwacyjne, zdecentralizowane i wieloośrodkowe (z jednym ośrodkiem hybrydowym), krajowe prospektywne badanie kohortowe w hemofilii A. Uczestnicy będą leczeni przez swoich lekarzy prowadzących, bez ograniczeń w podejmowaniu decyzji medycznych.

Hemofilia A to dziedziczna sprzężona z chromosomem X skaza krwotoczna spowodowana niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (FVIII). Ciężka hemofilia A jest definiowana jako poziom FVIII < 0,01 IU/dL (lub < 1%). Istotnym powikłaniem hemofilii A jest rozwój odpowiedzi immunologicznej na FVIII, zwanych inhibitorami. W ciąży matki posiadające genotyp powodujący hemofilię są narażone na wysokie ryzyko krwotoku poporodowego (PPH). Uważa się, że genetyka, inne czynniki zdrowotne i środowisko przyczyniają się do odpowiedzi immunologicznych i ryzyka krwawień. Niniejsze badanie ma na celu lepsze zrozumienie czynników zaangażowanych w rozwój inhibitorów i krwawień, począwszy od okresu prenatalnego.

Aby osiągnąć cel polegający na obserwacji 50 par matka-dziecko z dzieckiem dotkniętym ciężką hemofilią A od ciąży przez co najmniej pierwsze 2 lata życia, spodziewamy się zrekrutować około 120 ciężarnych matek z ciążą zagrożoną ciężką hemofilią A. Biologiczny ojciec, krewni pierwszego i drugiego stopnia dziecka oraz inni krewni, których dane lub próbki mogą być istotne dla planowanych badań genetycznych hemofilii i inhibitorów, mogą zostać zaproszeni do udziału w badaniu i dostarczenia danych oraz próbek w celu zwiększenia mocy badania do rzetelnego zbadania dziedzicznych przyczyn krwawień i inhibitorów.

Na podstawie obliczeń częstości występowania i rozpowszechnienia hemofilii przez Centers for Disease Control and Prevention, rocznie w Stanach Zjednoczonych rodzi się około 150 mężczyzn z ciężką hemofilią A. Ponieważ jedna trzecia tych pacjentów nie powinna mieć wcześniejszej historii rodzinnej, ostrożne szacunki dotyczące noworodków z ciężką hemofilią A urodzonych w rodzinach z hemofilią wynoszą 100 mężczyzn rocznie. HARP otworzy 1-2 stałe ośrodki w USA, przy czym większość uczestników spodziewana jest w badaniu zdecentralizowanym.

Projekt badania HARP umożliwi zbieranie próbek i danych od matki oraz w okresie noworodkowym/wczesnym dzieciństwie, co zapewni ciągły obraz fenotypów hemofilii A i rozwoju immunologicznego. Czas trwania udziału w HARP dla każdej pary matka-dziecko będzie wynosił od rekrutacji w czasie ciąży do momentu, gdy dziecko osiągnie co najmniej 2 lata. Pary matka-dziecko zakończą badanie, gdy dziecko osiągnie 50 skumulowanych dawek FVIII bez inhibitora lub gdy badanie HARP się zakończy, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Oczekiwany zakres czasu udziału dla jednej pary matka-dziecko będzie wynosił od 2,2 roku do 5 lat, przy czym wielu uczestników spodziewa się obserwować < 3 lata.

Głównym typem próbek biologicznych zbieranych w HARP są podłużne próbki krwi. Próbki krwi będą pobierane w czasie pobierania próbki klinicznej, gdy tylko jest to możliwe, aby zminimalizować liczbę procedur zarówno dla matki, jak i dziecka. Pozostałe kliniczne próbki krwi i próbki biologiczne będą wykorzystywane do uzupełnienia próbek badawczych, gdy tylko jest to możliwe; zwiększy to zakres próbek dostępnych do badań i pomoże zminimalizować pobierane objętości krwi. Inne źródła próbek biologicznych (włosy, ślina, wymaz z policzka, mocz, stolec, szyjka macicy, pochwa, flora skóry, kosmówka, płyn owodniowy, krew pępowinowa, pępowina, tkanka łożyska) mogą być zbierane do celów badawczych. Próbki, które są normalnie pobierane w ramach jakiejkolwiek inwazyjnej procedury medycznej innej niż pobieranie krwi (np. pobieranie z szyjki macicy, płyn owodniowy), będą pobierane tylko w czasie innej klinicznie wskazanej procedury pobierania.

Próbki krwi matki będą pobierane przy rekrutacji oraz w określonych momentach w czasie ciąży, podczas przyjęcia do szpitala na poród i do momentu pobrania ostatniej próbki w 6+ tygodniu po porodzie (linia bazowa nieciężarna). Jeśli matka z pozytywnym genotypem hemofilii A otrzymuje leczenie z powodu hemofilii, próbki będą pobierane w czasie monitorowania leczenia, gdy tylko jest to możliwe. W czasie porodu pobierana będzie krew pępowinowa i tkanki łożyska.

Dla uczestników pediatrycznych, dodatkowa próbka badawcza będzie pobierana podczas standardowego badania przesiewowego noworodków, a badawcze pobranie krwi noworodkowej będzie wymagane w pierwszych dniach życia, jeśli nie jest zlecone do celów klinicznych. Schemat pobierania krwi w badaniu jest zaprojektowany tak, aby zapewnić co najmniej dwie próbki krwi przed ekspozycją na FVIII dla wszystkich niemowląt, niezależnie od czasu pierwszej dawki FVIII. Następnie, pobieranie krwi u dzieci będzie odbywać się według protokołu opartego na czasie i zdarzeniach przez cały czas trwania badania. W skrócie, jedna do dwóch badawczych próbek krwi będzie pobierana wokół określonych dawek. Jeśli żadna badawcza próbka krwi nie została pobrana przez 3 miesiące, zostanie wymagane badawcze pobranie krwi. Ten schemat oparty na czasie pozwala na pobieranie próbek co najmniej dwa razy w roku, zbieżnie z innymi immunologicznymi zdarzeniami wczesnego życia. Dwie dodatkowe próbki krwi umożliwiające badania immunologii komórkowej będą pobierane między dawką 20 a 50 lub między 18 a 24 miesiącem życia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli laboratorium zgłosi pozytywny wynik pierwszego klinicznego testu na inhibitor FVIII u dziecka, próbka będzie wymagana do pobrania w ciągu 2-6 tygodni od pobrania krwi z pozytywnym wynikiem na inhibitor w celu potwierdzenia. HARP będzie przestrzegać wytycznych NIH, ograniczając całkowite objętości krwi pobierane od dzieci do maksymalnych objętości zalecanych na podstawie wagi i czasu (patrz Załącznik 12.2 protokołu). HARP będzie dodatkowo przestrzegać wytycznych Unii Europejskiej, ograniczając dzienne objętości krwi pobierane do badań w okresie noworodkowym (patrz Załącznik 12.2 protokołu).

Uczestniczki matki będą miały kliniczny genotyp wysłany do Centralnego Laboratorium HARP na początku badania, jeśli kliniczny genotyp nie jest już ustalony. Wszyscy uczestnicy pediatryczni będą mieli kliniczne genotypowanie hemofilii A i testy na inhibitor FVIII przeprowadzone przez Centralne Laboratorium HARP. Wszystkie inne testy kliniczne będą przeprowadzane lokalnie.

Dane będą zbierane podłużnie przez całe badanie, w tym dokumentacja medyczna, dane z elektronicznej dokumentacji zdrowotnej, zdjęcia i dane obrazowe oraz wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) za pomocą kwestionariuszy i dzienników. Rasa, pochodzenie etniczne i społeczne determinanty zdrowia są powiązane zarówno z krwotokiem matczynym, jak i statusem immunologicznym dziecka, i te dane będą zbierane. Kwestionariusze będą przeprowadzane u matek z pozytywnym genotypem hemofilii A w celu uchwycenia krwawień, innych schorzeń i zdarzeń medycznych oraz miar PRO i dobrostanu, w tym miar jakości życia (QOL). Narzędzia będą adaptowane z istniejących kwestionariuszy (np. PROMIS-29, ISTH-BAT, tymczasowy wynik krwawień, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, żywienie niemowląt). Matkom z pozytywnym genotypem hemofilii A zostanie zapewniony dziennik badania do śledzenia krwawień, zdarzeń medycznych, leczenia, skuteczności i innych podstawowych informacji medycznych (np. innych leków, innych nowych diagnoz) dla siebie i swojego dziecka, w tym zdarzeń immunologicznych, takich jak choroby, infekcje i szczepienia dla dziecka.

Uczestnicy będący krewnymi krwi odpowiedzą na kwestionariusze, udostępnią dokumentację medyczną i będą mieli pobierane próbki biologiczne. Głównym typem próbki jest oczekiwana krew, inne próbki, takie jak wymazy z policzka, również mogą być zbierane.

Badanie przeprowadzi analizy danych, badania immunologiczne, krzepnięcia, genomiki i inne badania -omikowe badające hipotezy badania. Dane i próbki zebrane w trakcie badania będą zachowane w zasobie do udostępniania, aby wspierać przyszłe badania.