Programa de Investigación sobre la Hemofilia A (HARP)

HARP es un estudio de cohorte prospectivo nacional, observacional longitudinal, descentralizado y multicéntrico (con un sitio híbrido) en hemofilia A. Los participantes serán tratados por sus profesionales de la salud, sin limitaciones en la toma de decisiones médicas.

La hemofilia A es un trastorno hemorrágico hereditario ligado al cromosoma X causado por una deficiencia del factor de coagulación VIII (FVIII). La hemofilia A grave se define por un nivel de FVIII < 0.01 UI/dL (o < 1%). Una complicación significativa de la hemofilia A es el desarrollo de respuestas inmunitarias al FVIII, también conocidas como inhibidores. En el embarazo, las madres que tienen un genotipo causante de hemofilia tienen un alto riesgo de hemorragia posparto (HPP). Se cree que la genética, otros factores de salud y el ambiente contribuyen a las respuestas inmunitarias y los riesgos hemorrágicos. Este estudio busca comprender mejor los factores involucrados en el desarrollo de inhibidores y el sangrado, comenzando antes del nacimiento.

Para lograr el objetivo de seguir 50 parejas madre-hijo con un niño afectado por hemofilia A grave desde el embarazo hasta al menos los primeros 2 años de vida, esperamos reclutar aproximadamente 120 madres embarazadas con un embarazo en riesgo de verse afectado por hemofilia A grave. El padre biológico, los parientes consanguíneos de primer y segundo grado del niño y otros familiares cuyos datos o muestras puedan ser informativos para los estudios genéticos planificados de hemofilia e inhibidores pueden ser invitados a participar en el estudio y proporcionar datos y muestras para mejorar el poder del estudio para investigar sólidamente las causas hereditarias del sangrado y los inhibidores.

Según los cálculos de incidencia y prevalencia de hemofilia de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, aproximadamente 150 varones nacen con hemofilia A grave en Estados Unidos anualmente. Debido a que un tercio de estos pacientes no debería tener antecedentes familiares previos, una estimación conservadora de nuevos bebés con hemofilia A grave nacidos en una familia conocida por tener hemofilia sería de 100 varones al año. HARP abrirá 1-2 sitios fijos en EE. UU., y se espera que la mayoría de los participantes se inscriban en el estudio descentralizado.

El diseño del estudio HARP permitirá la recolección de muestras y datos maternos y neonatales/de vida temprana para obtener una imagen continua de los fenotipos de hemofilia A y el desarrollo inmunológico. La duración de la participación en HARP para cada pareja madre-hijo será desde la inscripción durante el embarazo hasta que el niño tenga al menos 2 años. Las parejas madre-hijo completarán el estudio cuando el niño alcance 50 ED acumulados de FVIII sin un inhibidor o cuando HARP finalice, lo que ocurra primero. Se espera que el rango de duración de la participación para cualquier pareja madre-hijo oscile entre 2,2 años y hasta 5 años, y se espera que muchos participantes sean seguidos durante < 3 años.

El tipo principal de muestra biológica recolectada en HARP son muestras de sangre longitudinales. Las muestras de sangre se recolectarán en el momento de una muestra clínica siempre que sea posible para minimizar el número de procedimientos tanto para la madre como para el niño. Las muestras de sangre clínicas sobrantes y las muestras biológicas se utilizarán para complementar las muestras de investigación siempre que sea posible; esto mejorará la amplitud de muestras disponibles para investigación y ayudará a minimizar los volúmenes de sangre tomados. Se pueden recolectar otras fuentes de muestras biológicas (cabello, saliva, bucales, orina, heces, cuello uterino, vagina, flora cutánea, vellosidades coriónicas, líquido amniótico, sangre del cordón umbilical, cordón umbilical, tejido placentario) para investigación. Las muestras que normalmente se recolectan mediante cualquier procedimiento médico invasivo distinto a la toma de sangre (por ejemplo, muestreo cervical, líquido amniótico) solo se recolectarán en el momento de un procedimiento de recolección clínicamente indicado de otro modo.

Las muestras de sangre maternas se obtendrán al inicio del estudio y en momentos específicos durante el embarazo, durante la hospitalización por parto y hasta que se extraiga la última muestra a las 6+ semanas posparto (línea base no embarazada). Si la madre con genotipo positivo para hemofilia A recibe tratamiento para hemofilia, las muestras se programarán con la monitorización del tratamiento siempre que sea posible. En el momento del parto, se tomarán muestras de sangre del cordón y tejidos placentarios.

Para los participantes pediátricos, se recolectará una muestra de investigación adicional durante el cribado neonatal estándar, y se solicitará una extracción de sangre de investigación neonatal en los primeros días de vida si no se ordena con fines clínicos. El esquema de muestreo de sangre del estudio está diseñado para garantizar un mínimo de dos muestras de sangre previas a la exposición a FVIII para todos los lactantes, independientemente del momento de la primera ED de FVIII. Posteriormente, el muestreo de sangre pediátrico seguirá un protocolo de muestreo basado en tiempo y eventos durante la duración del estudio. Brevemente, se recolectarán una o dos muestras de sangre de investigación alrededor de ED específicas. Si no se ha recolectado ninguna muestra de sangre de investigación durante 3 meses, se solicitará una extracción de sangre de investigación. Este esquema basado en tiempo permite que el muestreo coincida al menos dos veces al año con otros eventos inmunológicos tempranos en la vida. Se recolectarán dos muestras de sangre adicionales para permitir estudios de inmunología celular entre la ED 20 y 50 o entre los 18 y 24 meses de edad, lo que ocurra primero. Si el laboratorio informa que el niño tiene un resultado positivo en la primera prueba clínica de inhibidor de FVIII, se solicitará que se extraiga una muestra dentro de las 2-6 semanas posteriores a la extracción de sangre positiva para inhibidores para pruebas confirmatorias. HARP seguirá las pautas de los NIH para limitar los volúmenes totales de sangre pediátrica extraída a los volúmenes máximos recomendados basados en peso y tiempo (ver Apéndice 12.2 del protocolo). HARP seguirá además las pautas de la Unión Europea para limitar los volúmenes diarios de sangre extraída para investigación en el período neonatal (ver Apéndice 12.2 del protocolo).

Las participantes maternas tendrán un genotipo clínico enviado al Laboratorio Central de HARP al inicio del estudio si aún no se ha establecido un genotipo clínico. Todos los participantes pediátricos tendrán genotipado clínico de hemofilia A y pruebas de inhibidor de FVIII realizadas a través del Laboratorio Central de HARP. Todas las demás pruebas clínicas se realizarán localmente.

Los datos se recolectarán longitudinalmente a lo largo del estudio, incluyendo registros médicos, datos de registros de salud electrónicos, fotografías y datos de imágenes, y resultados reportados por el paciente (PRO) utilizando cuestionarios y diarios. La raza, etnia y determinantes sociales de la salud están implicados tanto en la hemorragia materna como en el estado inmunitario infantil, y estos datos serán recopilados. Se administrarán cuestionarios a la madre con genotipo positivo para hemofilia A para capturar sangrado, otras condiciones y eventos médicos, y medidas de PRO y bienestar, incluyendo medidas de CV. Las herramientas se adaptarán de cuestionarios existentes (por ejemplo, PROMIS-29, ISTH-BAT, puntuación de sangrado interina, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, alimentación infantil). Se proporcionará a las madres con genotipo positivo para hemofilia A un diario del estudio para registrar sangrado, eventos médicos, tratamientos, eficacia y otra información médica básica (por ejemplo, otros medicamentos, otros diagnósticos nuevos) para ellas mismas y su hijo, incluyendo eventos inmunológicos como enfermedades, infecciones e inmunizaciones para el niño.

Los participantes parientes consanguíneos responderán cuestionarios, liberarán registros médicos y se les recolectarán muestras biológicas. Se espera que el tipo principal de muestra sea sangre, también se pueden recolectar otras muestras como hisopos bucales.

El estudio realizará análisis de datos, investigación inmunológica, de coagulación, genómica y otras -ómicas para investigar las hipótesis del estudio. Los datos y muestras recolectados a lo largo del estudio se guardarán en un recurso compartible para apoyar investigaciones futuras.