Hemofili A forskningsprogram (HARP)

HARP er en longitudinell observasjonsstudie, desentralisert og flerstedlig (med ett hybridsted), nasjonal prospektiv kohortstudie i hemofili A. Deltakere vil bli behandlet av sine helsepersonell, uten begrensninger på medisinske beslutninger.

Hemofili A er en arvelig X-bundet blødningslidelse forårsaket av mangel på koagulasjonsfaktor VIII (FVIII). Alvorlig hemofili A er definert av et FVIII-nivå < 0,01 IU/dL (eller < 1 %). En betydelig komplikasjon ved hemofili A er utvikling av immunrespons mot FVIII, også kjent som inhibitorer. I svangerskap er mødre som har en hemofilifremkallende genotype i høy risiko for postpartumblødning (PPB). Genetikk, andre helsefaktorer og miljø antas alle å bidra til immunrespons og blødningsrisiko. Denne studien søker å bedre forstå faktorer involvert i inhibitorutvikling og blødninger som starter før fødsel.

For å oppnå målet om å følge 50 mor-barn-par med et barn rammet av alvorlig hemofili A fra svangerskap gjennom minst de første 2 leveårene, forventer vi å rekruttere omtrent 120 gravide mødre med et svangerskap i risiko for å bli rammet av alvorlig hemofili A. Den biologiske faren, førstegrads- og andregrads blodbeslektede av barnet, og andre slektninger hvis data eller prøver kan være informative for de planlagte genetiske studiene av hemofili og inhibitorer, kan bli invitert til å delta i studien og gi data og prøver for å forbedre studiens styrke til å robust undersøke de arvelige årsakene til blødning og inhibitorer.

Basert på forekomst- og prevalensberegninger av hemofili fra Centers for Disease Control and Prevention, blir omtrent 150 gutter født med alvorlig hemofili A i USA årlig. Siden en tredjedel av disse pasientene ikke bør ha tidligere familiehistorie, vil et konservativt estimat for nye babyer med alvorlig hemofili A født inn i en familie kjent med hemofili være 100 gutter årlig. HARP vil åpne 1-2 faste amerikanske steder, med flest deltakere forventet å delta i den desentraliserte studien.

HARP-studiedesignet vil muliggjøre prøve- og datainnsamling for mor og nyfødt/tidlig liv for et kontinuerlig bilde av hemofili A-fenotyper og immunologisk utvikling. Deltakelsesvarigheten i HARP for hvert mor-barn-par vil være fra påmelding under svangerskap til barnet er minst 2 år gammelt. Mor-barn-par vil fullføre studien når barnet når 50 kumulative FVIII ED-er uten inhibitor eller HARP avsluttes, avhengig av hva som kommer først. Forventet varighet for deltakelse for et hvilket som helst mor-barn-par vil variere fra 2,2 år opp til 5 år, med mange deltakere forventet å bli fulgt i < 3 år.

Den primære biologiske prøvetypen som samles inn i HARP er longitudinelle blodprøver. Blodprøver vil bli samlet inn samtidig med en klinisk prøve når det er mulig for å minimere antall prosedyrer for både mor og barn. Resterende kliniske blodprøver og biologiske prøver vil bli brukt til å supplere forskningsprøver når det er mulig; dette vil forbedre bredden av tilgjengelige prøver for forskning og bidra til å minimere innsamlede blodvolumer. Andre kilder til biologiske prøver (hår, spytt, buccal, urin, avføring, livmorhals, vagina, hudflora, chorionvilli, fostervann, navlestrengsblod, navlestreng, morkaketvev) kan samles inn for forskning. Prøver som normalt samles inn ved enhver invasiv medisinsk prosedyre annet enn blodprøvetaking (f.eks. livmorhalsprøve, fostervann) vil kun samles inn samtidig med en ellers klinisk indikert innsamlingsprosedyre.

Mødres blodprøver vil bli tatt ved påmelding og på spesifiserte tidspunkter under svangerskap, under sykehusinnleggelse for fødsel, og til den siste prøven 6+ uker etter fødsel (ikke-gravid basislinje) er tatt. Hvis den hemofili A genotype-positive moren mottar behandling for hemofili, vil prøver tidsfestes til behandlingsovervåkning når det er mulig. Ved fødselstidspunktet vil navlestrengsblod og morkaketvev bli prøvetatt.

For de pediatriske deltakerne vil en ekstra forskningsprøve bli samlet inn under standard nyfødt-screening, og en neonatal forskningsblodprøve vil bli forespurt i de første leve dagene hvis ikke en er bestilt for kliniske formål. Studiens blodprøveskjema er designet for å sikre et minimum av to pre-FVIII eksponeringsblodprøver for alle spedbarn uavhengig av tidspunktet for første FVIII ED. Deretter vil pediatrisk blodprøvetaking følge et tids- og hendelsesbasert prøvetakingsprotokoll for studiens varighet. Kort fortalt vil en til to forskningsblodprøver bli samlet inn rundt spesifiserte ED-er. Hvis ingen forskningsblodprøve er samlet inn på 3 måneder, vil en forskningsblodprøve bli forespurt. Dette tidsbaserte skjemaet tillater prøvetaking som sammenfaller minst to ganger årlig med andre tidlig liv immunologiske hendelser. To ytterligere blodprøver for å muliggjøre cellulær immunologiske studier vil bli samlet inn mellom ED 20 og 50 eller mellom alder 18 og 24 måneder, avhengig av hva som kommer først. Hvis barnet rapporteres av laboratoriet å ha et positivt første kliniske FVIII inhibitortestresultat, vil en prøve bli forespurt tatt innen 2-6 uker etter inhibitor-positiv blodprøve for bekreftende testing. HARP vil følge NIH retningslinjer for å begrense totale pediatriske blodvolumer tatt til de vekt- og tidsbaserte maksimumsvolumene anbefalt (se Vedlegg 12.2 av protokollen). HARP vil i tillegg følge EU retningslinjer for å begrense daglige blodvolumer tatt for forskning i neonatalperioden (se Vedlegg 12.2 av protokollen).

Mødredeltakere vil ha en klinisk genotype sendt til HARP Sentrallaboratorium ved studiestart hvis en klinisk genotype ikke allerede er etablert. Alle pediatriske deltakere vil få klinisk hemofili A genotyping og FVIII inhibitortesting utført via HARP Sentrallaboratorium. Alle andre kliniske tester vil bli utført lokalt.

Data vil bli samlet inn longitudinelt gjennom hele studien, inkludert medisinske journaler, elektronisk helseregisterdata, fotografier og bilde data, og pasientrapporterte utfall (PRO-er) ved bruk av spørreskjemaer og dagbøker. Rase, etnisitet og sosiale helsedeterminanter er involvert i både mødreblødning og barneimmunstatus, og disse dataene vil bli samlet inn. Spørreskjemaer vil bli administrert til den hemofili A genotype-positive moren for å fange opp blødning, andre medisinske tilstander og hendelser, og PRO- og trivselmål inkludert livskvalitetsmål. Verktøy vil bli tilpasset fra eksisterende spørreskjemaer (f.eks. PROMIS-29, ISTH-BAT, interim blødningsskår, selv-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, spedbarnsernæring). Hemofili A genotype-positive mødre vil bli gitt en studiedagbok for å spore blødning, medisinske hendelser, behandlinger, effekt og annen grunnleggende medisinsk informasjon (f.eks. andre medisiner, andre nye diagnoser) for seg selv og sitt barn, inkludert immunologiske hendelser som sykdommer, infeksjoner og vaksinasjoner for barnet.

Blodbeslektede deltakere vil svare på spørreskjemaer, frigi medisinske journaler og få biologiske prøver samlet inn. Den primære prøvetypen forventes å være blod, andre prøver som kinnvisker kan også samles inn.

Studien vil utføre dataanalyser, immunologisk, koagulasjons-, genomikk og annen -omics forskning som undersøker studiehypotesene. Data og prøver samlet inn gjennom studien vil bli lagret i en delbar ressurs for å støtte fremtidig forskning.