Hemofilia A -tutkimusohjelma (HARP)

HARP on pitkittäinen havainnollinen, hajautettu ja monipaikkainen (yhden hybridipaikan kanssa) kansallinen prospektiivinen kohorttitutkimus hemofilia A:sta. Osallistujia hoidetaan heidän terveydenhuollon ammattilaistensa toimesta ilman rajoituksia lääketieteellisessä päätöksenteossa.

Hemofilia A on periytyvä X-kromosomiin liittyvä verenvuotohäiriö, joka johtuu veren hyytymistekijä VIII:n (FVIII) puutteesta. Vaikea hemofilia A määritellään FVIII-tasoksi < 0,01 IU/dl (tai < 1 %). Hemofilia A:n merkittävä komplikaatio on immuunivasteiden kehittyminen FVIII:lle, joita kutsutaan myös inhibiittoreiksi. Raskaudessa äidit, joilla on hemofiliaa aiheuttava genotyyppi, ovat korkeassa riskissä synnytyksen jälkeiseen verenvuotoon (PPH). Geneettiset tekijät, muut terveyteen liittyvät tekijät ja ympäristö vaikuttavat kaikki oletettavasti immuunivasteisiin ja verenvuotoriskeihin. Tämä tutkimus pyrkii ymmärtämään paremmin ennen syntymää alkavia tekijöitä, jotka liittyvät inhibiittorien kehittymiseen ja verenvuotoon.

Tavoitteena seurata 50 äiti-lapsi-paria, joissa lapsella on vaikea hemofilia A, raskauden ajalta vähintään ensimmäisten 2 elinvuoden ajan, odotamme rekrytoivamme noin 120 raskaana olevaa äitiä, joiden raskaus on vaikean hemofilia A:n riskialtis. Lapsen biologista isää, ensimmäisen ja toisen asteen verisukulaisia sekä muita sukulaisia, joiden tiedot tai näytteet voivat olla hyödyllisiä suunnitelluissa hemofiliaan ja inhibiittoreihin liittyvissä geneettisissä tutkimuksissa, voidaan kutsua osallistumaan tutkimukseen ja antamaan tietoja ja näytteitä parantamaan tutkimuksen tilastollista voimaa luotettavasti tutkittaessa verenvuotojen ja inhibiittorien perinnöllisiä syitä.

Yhdysvaltain tautienvalvonta- ja ehkäisykeskuksen (CDC) tekemien hemofilian ilmaantuvuus- ja esiintyvyyslaskelmien perusteella Yhdysvalloissa syntyy vuosittain noin 150 miestä, joilla on vaikea hemofilia A. Koska kolmasosalla näistä potilaista ei pitäisi olla aiempaa perhehistoriaa, konservatiivinen arvio uusista vaikean hemofilia A:n omaavista vauvoista, jotka syntyvät hemofiliaa sairastavaan perheeseen, olisi 100 miestä vuosittain. HARP avaa 1–2 Yhdysvaltojen kiinteää tutkimuspaikkaa, ja odotetaan, että suurin osa osallistujista rekrytoidaan hajautettuun tutkimukseen.

HARP-tutkimuksen suunnittelu mahdollistaa äiti- ja vastasyntyneen/varhaisen eliniän näyte- ja tiedonkeruun jatkuvaa kuvaa varten hemofilia A:n fenotyypeistä ja immunologisesta kehityksestä. Osallistumisen kesto HARP-tutkimukseen kullekin äiti-lapsi-parille on rekrytoinnista raskauden aikana siihen asti, kunnes lapsi on vähintään 2-vuotias. Äiti-lapsi-parit suorittavat tutkimuksen loppuun, kun lapsi saavuttaa 50 kumulatiivista FVIII-annosta ilman inhibiittoria tai kun HARP päättyy, kumpi tapahtuu ensin. Osallistumisen odotettu kesto yhdelle äiti-lapsi-parille vaihtelee 2,2 vuodesta 5 vuoteen, ja odotetaan, että monia osallistujia seurataan alle 3 vuotta.

HARP-tutkimuksessa kerättävä ensisijainen biologinen näytetyyppi on pitkittäiset verinäytteet. Verinäytteitä kerätään mahdollisuuksien mukaan kliinisen näytteen ottohetkellä minimoidaksemme toimenpiteiden määrän sekä äidille että lapselle. Jäljelle jääneitä kliinisiä verinäytteitä ja biologisia näytteitä käytetään mahdollisuuksien mukaan täydentämään tutkimusnäytteitä; tämä parantaa tutkimukseen saatavilla olevien näytteiden kirjoa ja auttaa minimoimaan otettuja verimääriä. Muita biologisten näytteiden lähteitä (hiukset, sylki, poskikudos, virtsa, uloste, kohdunkaula, emätin, ihon mikrobisto, sormikalvot, lapsivesi, napanuoran veri, napanuora, istukankudos) voidaan kerätä tutkimusta varten. Näytteitä, joita kerätään normaalisti millä tahansa verinäytteenoton lisäksi invasiivisella lääketieteellisellä toimenpiteellä (esim. kohdunkaulan näyte, lapsivesi), kerätään vain silloin, kun muuten kliinisesti indikoitu keräysmenettely suoritetaan.

Äidin verinäytteet otetaan rekrytoinnin yhteydessä ja määrätyin väliajoin raskauden aikana, synnytykseen liittyvän sairaalahoidon aikana ja siihen asti, kunnes 6+ viikon synnytyksen jälkeinen (ei-raskaana oleva perustaso) viimeinen näyte on otettu. Jos hemofilia A-genotyypiltään positiivinen äiti saa hoitoa hemofiliaan, näytteitä ajoitetaan mahdollisuuksien mukaan hoidon seurannan mukaisesti. Synnytyksen yhteydessä otetaan näytteitä napanuoran verestä ja istukankudoksesta.

Lapsiosallistujille kerätään ylimääräinen tutkimusnäyte vauvaterveystarkastuksen yhteydessä, ja vastasyntyneen tutkimusverinäyte pyydetään elämän ensimmäisinä päivinä, jos sellaista ei ole määrätty kliinisiin tarkoituksiin. Tutkimuksen verinäytteenottokaavio on suunniteltu varmistamaan vähintään kaksi FVIII-altistusta edeltävää verinäytettä kaikille vauvoille riippumatta ensimmäisen FVIII-annoksen ajankohdasta. Tämän jälkeen lapsen verinäytteenotto noudattaa aika- ja tapahtumapohjaista näytteenottoprotokollaa tutkimuksen keston ajan. Lyhyesti sanottuna yksi tai kaksi tutkimusverinäytettä kerätään määritettyjen annosten ympärillä. Jos tutkimusverinäytettä ei ole kerätty 3 kuukauteen, pyydetään tutkimusverinäyte. Tämä aikapohjainen kaavio mahdollistaa näytteenoton yhteensattumisen vähintään kahdesti vuodessa muiden varhaisen eliniän immunologisten tapahtumien kanssa. Kaksi ylimääräistä verinäytettä solutason immunologisia tutkimuksia varten kerätään annosten 20 ja 50 välillä tai iän 18 ja 24 kuukauden välillä, kumpi tapahtuu ensin. Jos laboratorio raportoi lapsella positiivisen ensimmäisen kliinisen FVIII-inhibiittoritestin tuloksen, pyydetään näyte otettavaksi 2–6 viikon kuluessa inhibiittoripositiivisesta verinäytteestä vahvistustestaukseen. HARP noudattaa NIH:n ohjeistusta rajoittamaan lasten otettujen kokonaisverimäärien ylärajan paino- ja aikapohjaisiin suositeltuihin enimmäismääriin (katso tutkimussuunnitelman liite 12.2). HARP noudattaa lisäksi Euroopan unionin ohjeistusta rajoittamaan päivittäisiä tutkimusta varten otettuja verimääriä vastasyntyneisyyskaudella (katso tutkimussuunnitelman liite 12.2).

Äitiosallistujilta lähetetään kliininen genotyyppi HARP:n keskuslaboratorioon tutkimuksen alussa, jos kliinistä genotyyppiä ei ole jo määritetty. Kaikilta lapsiosallistujilta suoritetaan kliininen hemofilia A-genotyypitys ja FVIII-inhibiittoritestaus HARP:n keskuslaboratoriossa. Kaikki muut kliiniset testit suoritetaan paikallisesti.

Tietoja kerätään pitkittäisesti koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien potilastiedot, sähköiset terveystietojärjestelmän tiedot, valokuvat ja kuvantamistiedot sekä potilasarvioinnit (PRO) kyselylomakkeiden ja päiväkirjojen avulla. Rotu, etninen tausta ja terveyteen liittyvät sosiaaliset määrääjät vaikuttavat sekä äidin verenvuotoon että lapsen immunologiseen tilaan, ja nämä tiedot kerätään. Hemofilia A-genotyypiltään positiivisille äideille annetaan kyselylomakkeita keräämään tietoja verenvuodoista, muista sairauksista ja tapahtumista sekä PRO- ja hyvinvointimittareista, mukaan lukien elämänlaatumittareita. Työkaluja mukautetaan olemassa olevista kyselylomakkeista (esim. PROMIS-29, ISTH-BAT, väliaikainen verenvuotopistemäärä, itse-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX-työkalupakki, imetys). Hemofilia A-genotyypiltään positiivisille äideille tarjotaan tutkimuspäiväkirja verenvuotojen, lääketieteellisten tapahtumien, hoitojen, tehon ja muiden perusterveystietojen (esim. muut lääkkeet, muut uudet diagnoosit) seuraamiseen itselleen ja lapselleen, mukaan lukien lapsen immunologiset tapahtumat kuten sairaudet, infektiot ja rokotukset.

Verisukulaistosallistujat vastaavat kyselylomakkeisiin, luovuttavat potilastietonsa ja antavat biologisia näytteitä. Ensisijainen näytetyyppi odotetaan olevan veri, mutta myös muita näytteitä, kuten poskikudosnäytteitä, voidaan kerätä.

Tutkimus suorittaa tietoanalyysit sekä immunologisia, hyytymistä, genomiikkaa ja muita -omiikka-tutkimuksia tutkimushypoteeseja tutkien. Koko tutkimuksen ajan kerätyt tiedot ja näytteet tallennetaan jaettavaan resurssiin tulevaa tutkimusta varten.