혈우병 A 연구 프로그램 (HARP)

HARP는 혈우병 A에 대한 종적 관찰적, 분산적, 다기관(하이브리드 사이트 1개 포함) 국내 전향적 코호트 연구입니다. 참가자는 의료진에 의해 치료를 받게 되며, 의료 결정에는 제한이 없습니다.

혈우병 A는 응고 인자 VIII(FVIII) 결핍으로 인한 유전성 X-연관 출혈 장애입니다. 중증 혈우병 A는 FVIII 수준이 < 0.01 IU/dL(또는 < 1%)로 정의됩니다. 혈우병 A의 중요한 합병증은 FVIII에 대한 면역 반응, 즉 억제자의 발달입니다. 임신 중에는 혈우병 유발 유전형을 가진 어머니가 산후 출혈(PPH)에 대한 고위험군입니다. 유전학, 기타 건강 요인 및 환경은 모두 면역 반응과 출혈 위험에 기여하는 것으로 생각됩니다. 이 연구는 출생 전부터 시작되는 억제자 발달과 출혈에 관련된 요인을 더 잘 이해하기 위해 수행됩니다.

임신부터 최소 생후 2년까지 중증 혈우병 A에 걸린 아이를 둔 50쌍의 모자 쌍을 추적하는 목표를 달성하기 위해, 중증 혈우병 A에 걸릴 위험이 있는 임신을 한 약 120명의 임산부를 등록할 것으로 예상됩니다. 생물학적 아버지, 아이의 1촌 및 2촌 혈연, 그리고 혈우병과 억제자에 대한 계획된 유전학 연구에 유익할 수 있는 데이터나 샘플을 가진 다른 친척들은 출혈과 억제자의 유전적 원인을 견고하게 조사하기 위한 연구의 검정력을 향상시키기 위해 연구에 참여하고 데이터와 샘플을 제공하도록 초대될 수 있습니다.

질병통제예방센터의 혈우병 발생률 및 유병률 계산에 따르면, 미국에서는 매년 약 150명의 남성이 중증 혈우병 A로 태어납니다. 이 환자들의 3분의 1은 가족력이 없어야 하므로, 혈우병이 있는 것으로 알려진 가정에 태어나는 중증 혈우병 A 신생아에 대한 보수적 추정치는 연간 100명의 남성입니다. HARP는 1-2개의 미국 고정 사이트를 열 것이며, 대부분의 참가자는 분산 연구에 등록할 것으로 예상됩니다.

HARP 연구 설계는 혈우병 A 표현형과 면역 발달에 대한 연속적인 그림을 위해 모성 및 신생아/초기 생애 샘플 및 데이터 수집을 가능하게 합니다. 각 모자 쌍의 HARP 참여 기간은 임신 중 등록부터 아이가 최소 2세가 될 때까지입니다. 모자 쌍은 아이가 억제자 없이 누적 FVIII ED 50회에 도달하거나 HARP가 종료되는 시점 중 먼저 도래하는 시점에 연구를 완료합니다. 어떤 한 모자 쌍의 참여 기간 예상 범위는 2.2년에서 최대 5년까지이며, 많은 참가자가 < 3년 동안 추적될 것으로 예상됩니다.

HARP에서 수집되는 주요 생물학적 샘플 유형은 종적 혈액 샘플입니다. 혈액 샘플은 가능한 한 임상 샘플 채취 시점에 수집되어 어머니와 아이 모두에 대한 시술 횟수를 최소화합니다. 남은 임상 혈액 샘플과 생물학적 표본은 가능한 경우 연구 샘플을 보충하는 데 사용됩니다; 이는 연구에 사용 가능한 샘플의 범위를 넓히고 채취되는 혈액량을 최소화하는 데 도움이 됩니다. 다른 생물학적 샘플 원천(털, 타액, 구강, 소변, 대변, 자궁경부, 질, 피부 미생물, 융모막, 양수, 제대혈, 제대, 태반 조직)이 연구를 위해 수집될 수 있습니다. 혈액 채취 이외의 침습적 의료 시술로 일반적으로 수집되는 샘플(예: 자궁경부 샘플, 양수)은 오직 임상적으로 지시된 수집 시술 시점에만 수집됩니다.

모성 혈액 샘플은 등록 시, 임신 중 지정된 시간에, 출산을 위한 입원 중, 그리고 6주 이상 산후(비임신 기준) 마지막 샘플 채취까지 수집됩니다. 혈우병 A 유전형 양성 어머니가 혈우병 치료를 받는 경우, 가능한 경우 치료 모니터링과 동시에 샘플이 채취됩니다. 분만 시에는 제대혈과 태반 조직이 샘플링됩니다.

소아 참가자의 경우, 표준 신생아 선별 검사 중 추가 연구 샘플이 수집되며, 임상 목적으로 처방되지 않으면 생후 처음 며칠 내에 신생아 연구 혈액 채취가 요청됩니다. 연구 혈액 채취 계획은 첫 FVIII ED 시기와 관계없이 모든 영아에 대해 최소 두 번의 FVIII 노출 전 혈액 샘플을 확보하도록 설계되었습니다. 그 이후, 소아 혈액 채취는 연구 기간 동안 시간 및 사건 기반 샘플링 프로토콜을 따릅니다. 간단히 말해, 지정된 ED 주변에 1-2개의 연구 혈액 샘플이 수집됩니다. 3개월 동안 연구 혈액 샘플이 수집되지 않은 경우, 연구 혈액 채취가 요청됩니다. 이 시간 기반 계획은 샘플링이 다른 초기 생애 면역 사건과 연간 최소 두 번 일치하도록 합니다. 세포 면역학 연구를 가능하게 하는 두 개의 추가 혈액 샘플이 ED 20과 50 사이 또는 18개월과 24개월 사이 중 먼저 도래하는 시점에 수집됩니다. 실험실에서 아이의 첫 임상 FVIII 억제자 검사 결과가 양성으로 보고된 경우, 확인 검사를 위해 억제자 양성 혈액 채취 후 2-6주 이내에 샘플 채취가 요청됩니다. HARP는 NIH 지침을 따라 총 소아 혈액 채취량을 체중 및 시간 기반 권장 최대 용량으로 제한합니다(연구 계획서 부록 12.2 참조). HARP는 추가로 유럽 연합 지침을 따라 신생아 기간 연구를 위한 일일 혈액 채취량을 제한합니다(연구 계획서 부록 12.2 참조).

모성 참가자는 임상 유전형이 아직 확립되지 않은 경우 연구 시작 시 임상 유전형을 HARP 중앙 실험실로 보냅니다. 모든 소아 참가자는 HARP 중앙 실험실을 통해 임상 혈우병 A 유전형 분석 및 FVIII 억제자 검사를 받습니다. 다른 모든 임상 검사는 현지에서 수행됩니다.

데이터는 연구 전반에 걸쳐 종적으로 수집되며, 의료 기록, 전자 건강 기록 데이터, 사진 및 영상 데이터, 그리고 설문지와 일기를 사용한 환자 보고 결과(PRO)가 포함됩니다. 인종, 민족, 건강의 사회적 결정 요인은 모성 출혈과 소아 면역 상태 모두에 관련되어 있으며, 이러한 데이터가 수집됩니다. 혈우병 A 유전형 양성 어머니에게 설문지가 시행되어 출혈, 기타 의학적 상태 및 사건, 그리고 QOL 측정을 포함한 PRO 및 웰빙 측정치를 포착합니다. 도구는 기존 설문지(예: PROMIS-29, ISTH-BAT, 중간 출혈 점수, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, 영아 수유)에서 적응될 것입니다. 혈우병 A 유전형 양성 어머니는 연구 일지를 제공받아 자신과 자녀에 대한 출혈, 의학적 사건, 치료, 효능, 그리고 기타 기본 의학 정보(예: 다른 약물, 다른 새로운 진단)를 추적하며, 자녀의 질병, 감염, 예방접종과 같은 면역 사건을 포함합니다.

혈연 참가자는 설문지에 답변하고, 의료 기록을 공개하며, 생물학적 샘플을 수집합니다. 주요 샘플 유형은 혈액으로 예상되며, 뺨 면봉과 같은 다른 샘플도 수집될 수 있습니다.

연구는 연구 가설을 조사하는 데이터 분석, 면역학, 응고학, 유전체학 및 기타 오믹스 연구를 수행합니다. 연구 전반에 걸쳐 수집된 데이터와 샘플은 향후 연구를 지원하기 위해 공유 가능한 자원에 저장됩니다.