Hemofili A Forskningsprogram (HARP)

HARP är en longitudinell observationsstudie, decentraliserad och multisite (med en hybridplats), nationell prospektiv kohortstudie i hemofili A. Deltagare kommer att behandlas av sina HCP:er utan begränsningar i medicinskt beslutsfattande.

Hemofili A är en ärftlig X-länkad blödningsrubbning orsakad av brist på koagulationsfaktor VIII (FVIII). Svår hemofili A definieras av en FVIII-nivå < 0,01 IE/dL (eller < 1%). En betydande komplikation av hemofili A är utveckling av immunsvar mot FVIII, även kända som inhibitorer. Vid graviditet löper mödrar med en hemofiliframkallande genotyp hög risk för postpartumblödning (PPH). Genetik, andra hälsofaktorer och miljö tros alla bidra till immunsvar och blödningsrisker. Denna studie syftar till att bättre förstå faktorer som är involverade i inhibitorutveckling och blödningar som börjar före födseln.

För att uppnå målet att följa 50 mor-barn-par med ett barn som drabbats av svår hemofili A från graviditet till minst de första 2 levnadsåren förväntar vi oss att rekrytera cirka 120 gravida mödrar med en graviditet som riskerar att drabbas av svår hemofili A. Den biologiska fadern, första- och andra gradens blodsläktingar till barnet, och andra släktingar vars data eller prover kan vara informativa för de planerade genetiska studierna av hemofili och inhibitorer kan bli inbjudna att delta i studien och tillhandahålla data och prover för att öka studiens styrka att robust undersöka de ärftliga orsakerna till blödningar och inhibitorer.

Baserat på incidens- och prevalensberäkningar av hemofili från Centers for Disease Control and Prevention föds cirka 150 män med svår hemofili A årligen i USA. Eftersom en tredjedel av dessa patienter inte bör ha en tidigare familjehistoria, skulle en konservativ uppskattning för nya barn med svår hemofili A födda i en familj känd för att ha hemofili vara 100 män årligen. HARP kommer att öppna 1-2 fasta platser i USA, med flest deltagare förväntade att rekryteras till den decentraliserade studien.

HARP-studiedesignen möjliggör insamling av mödrars och nyföddas/tidiga livsprover och data för en kontinuerlig bild av hemofili A-fenotyper och immunologisk utveckling. Deltagandets varaktighet i HARP för varje mor-barn-par kommer att vara från rekrytering under graviditet tills barnet är minst 2 år gammalt. Mor-barn-par kommer att slutföra studien när barnet når 50 kumulativa FVIII ED utan inhibitor eller när HARP avslutas, beroende på vilket som inträffar först. Den förväntade deltagandets varaktighet för varje mor-barn-par kommer att variera från 2,2 år upp till 5 år, med många deltagare förväntade att följas i < 3 år.

Den primära biologiska provtypen som samlas in i HARP är longitudinella blodprover. Blodprover kommer att samlas in vid tidpunkten för ett kliniskt prov när det är möjligt för att minimera antalet procedurer för både mor och barn. Kvarvarande kliniska blodprover och biologiska prover kommer att användas för att komplettera forskningsprover när det är möjligt; detta kommer att förbättra bredden av prover tillgängliga för forskning och bidra till att minimera insamlade blodvolymer. Andra källor till biologiska prover (hår, saliv, buccal, urin, avföring, cervix, vagina, hudflora, chorionvilli, fostervatten, navelsträngsblod, navelsträng, placentavävnad) kan samlas in för forskning. Prover som normalt samlas in genom någon invasiv medicinsk procedur annan än blodprovtagning (t.ex. cervixprovtagning, fostervatten) kommer endast att samlas in vid tidpunkten för en annars kliniskt indikerad insamlingsprocedur.

Moders blodprover kommer att erhållas vid rekrytering och vid angivna tidpunkter under graviditeten, under sjukhusvistelsen för förlossning, och tills det sista provet 6+ veckor postpartum (icke-gravid baslinje) tas. Om den hemofili A-genotyp-positiva modern får behandling för hemofili kommer prover att tas i samband med behandlingsövervakning när det är möjligt. Vid förlossningstillfället kommer navelsträngsblod och placentavävnad att provtas.

För de pediatriska deltagarna kommer ett extra forskningsprov att samlas in under standard nyföddescreening, och en neonatal forskningsblodprovtagning kommer att begäras under de första levnadsdagarna om ingen beställs för kliniska ändamål. Studiens blodprovtagningsschema är utformat för att säkerställa minst två pre-FVIII-exponeringsblodprover för alla spädbarn oavsett tidpunkten för den första FVIII ED. Därefter kommer pediatrisk blodprovtagning att följa ett tids- och händelsebaserat provtagningsprotokoll under hela studieperioden. Kortfattat kommer ett till två forskningsblodprover att samlas in runt angivna ED. Om inget forskningsblodprov har samlats in på 3 månader kommer en forskningsblodprovtagning att begäras. Detta tidsbaserade schema möjliggör provtagning som sammanfaller minst två gånger årligen med andra tidiga livets immunologiska händelser. Två ytterligare blodprover för att möjliggöra cellulära immunologiska studier kommer att samlas in mellan ED 20 och 50 eller mellan åldrarna 18 och 24 månader, beroende på vilket som inträffar först. Om laboratoriet rapporterar att barnet har ett positivt första kliniskt FVIII-inhibitortestresultat kommer ett prov att begäras tas inom 2-6 veckor efter den inhibitorpositiva blodprovtagningen för bekräftande testning. HARP kommer att följa NIH:s riktlinjer för att begränsa de totala pediatriska blodvolymerna som tas till de vikt- och tidsbaserade maximala volymerna som rekommenderas (se Appendix 12.2 i protokollet). HARP kommer dessutom att följa Europeiska unionens riktlinjer för att begränsa dagliga blodvolymer tagna för forskning under neonatalperioden (se Appendix 12.2 i protokollet).

Modersdeltagare kommer att ha en klinisk genotyp skickad till HARP:s centrallaboratorium i början av studien om en klinisk genotyp inte redan är etablerad. Alla pediatriska deltagare kommer att genomgå klinisk hemofili A-genotypning och FVIII-inhibitortestning via HARP:s centrallaboratorium. Alla andra kliniska tester kommer att utföras lokalt.

Data kommer att samlas in longitudinellt genom hela studien, inklusive journaler, elektroniska hälsodata, fotografier och bilddata, och patientrapporterade utfall (PRO) med hjälp av frågeformulär och dagböcker. Ras, etnicitet och sociala hälsodeterminanter är inblandade i både modersblödning och barndomsimmunstatus, och dessa data kommer att samlas in. Frågeformulär kommer att administreras till den hemofili A-genotyp-positiva modern för att fånga blödningar, andra medicinska tillstånd och händelser, och PRO och välbefinnandemått inklusive QOL-mått. Verktyg kommer att anpassas från befintliga frågeformulär (t.ex. PROMIS-29, ISTH-BAT, interimblödningspoäng, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, spädbarnsmatning). Hemofili A-genotyp-positiva mödrar kommer att tillhandahållas med en studiedagbok för att spåra blödningar, medicinska händelser, behandlingar, effektivitet och annan grundläggande medicinsk information (t.ex. andra läkemedel, andra nya diagnoser) för sig själva och sitt barn, inklusive immunologiska händelser som sjukdomar, infektioner och immuniseringar för barnet.

Blodsläktingsdeltagare kommer att svara på frågeformulär, släppa journaler och ha biologiska prover insamlade. Den primära provtypen förväntas vara blod, andra prover som kindproppar kan också samlas in.

Studien kommer att utföra dataanalyser, immunologisk, koagulations-, genomisk och annan -omics-forskning som undersöker studiehypoteserna. Data och prover som samlats in under hela studien kommer att sparas i en delbar resurs för att stödja framtida forskning.