血友病A研究计划 (HARP)

HARP是一项针对血友病A的全国性前瞻性队列研究，采用纵向观察、去中心化和多中心（包含一个混合中心）设计。参与者将由其医疗保健提供者进行治疗，医疗决策不受限制。

血友病A是一种遗传性X连锁出血性疾病，由凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起。 严重血友病A定义为FVIII水平<0.01 IU/dL（或<1%）。 血友病A的一个重要并发症是针对FVIII的免疫反应发展，也称为抑制剂。 在妊娠期，携带致血友病基因型的母亲具有产后出血（PPH）的高风险。 遗传、其他健康因素和环境都被认为会影响免疫反应和出血风险。 本研究旨在更好地理解从出生前开始影响抑制剂发展和出血的因素。

为实现跟踪50对母子（孩子患有严重血友病A）从孕期到至少生命前2年的目标，我们预计招募约120名妊娠期有患严重血友病A风险的孕妇。孩子的生父、一级和二级血亲以及其他可能为计划中的血友病和抑制剂遗传学研究提供信息数据的亲属可能会被邀请参与研究，并提供数据和样本，以增强研究能力，从而稳健地调查出血和抑制剂的遗传性原因。

根据美国疾病控制与预防中心对血友病发病率和患病率的计算，美国每年约有150名男性出生时患有严重血友病A。 由于其中三分之一的患者应无家族史，保守估计已知有血友病家族史的家庭每年出生的患有严重血友病A的新生儿为100名男性。 HARP将开设1-2个美国固定中心，预计大多数参与者将加入去中心化研究。

HARP研究设计将实现母婴和新生儿/早期生命样本及数据的收集，以连续描绘血友病A表型和免疫发展。 每对母子在HARP中的参与持续时间将从孕期入组开始，直至孩子至少2岁。 当孩子累计接受50次FVIII暴露剂量（ED）且无抑制剂，或HARP研究结束（以先发生者为准）时，母子对将完成研究。 预计每对母子的参与持续时间范围为2.2年至5年，许多参与者预计随访时间<3年。

HARP收集的主要生物样本类型是纵向血液样本。 血液样本将在临床采样时尽可能收集，以尽量减少母婴双方的采样次数。 残留的临床血液样本和生物标本将尽可能用于补充研究样本；这将扩大可用于研究的样本范围，并有助于减少采血量。 其他来源的生物样本（头发、唾液、颊黏膜、尿液、粪便、宫颈、阴道、皮肤菌群、绒毛膜绒毛、羊水、脐带血、脐带、胎盘组织）可能被收集用于研究。 通常通过除血液采样外的任何侵入性医疗程序（如宫颈采样、羊水）收集的样本，仅在其他临床指征的收集程序时进行。

母体血液样本将在入组时、孕期指定时间、分娩住院期间以及产后6周以上（非妊娠基线）最后一次采样时获取。 如果血友病A基因型阳性母亲接受血友病治疗，样本将尽可能与治疗监测时间同步。 分娩时，将采集脐带血和胎盘组织。

对于儿科参与者，将在标准新生儿筛查期间收集额外研究样本，并在生命最初几天（如果临床未要求）进行新生儿研究性采血。 研究血液采样方案旨在确保所有婴儿无论首次FVIII ED的时间如何，至少获得两次FVIII暴露前的血液样本。 此后，儿科血液采样将在研究期间遵循基于时间和事件的采样协议。 简而言之，将在指定EDs前后收集一至两个研究血液样本。 如果3个月内未收集研究血液样本，将要求进行研究性采血。 这种基于时间的方案允许采样至少每年两次与其他早期生命免疫事件同步。 将在ED 20至50之间或18至24个月龄之间（以先发生者为准）收集两个额外的血液样本，以支持细胞免疫学研究。 如果实验室报告孩子首次临床FVIII抑制剂检测结果为阳性，将要求在抑制剂阳性采血后2-6周内采集样本进行确认测试。 HARP将遵循NIH指南，将儿科总采血量限制在基于体重和时间推荐的最大体积内（见方案附录12.2）。 HARP还将遵循欧盟指南，限制新生儿期研究性每日采血量（见方案附录12.2）。

母体参与者如果尚未建立临床基因型，将在研究开始时将临床基因型送至HARP中心实验室。 所有儿科参与者将通过HARP中心实验室进行临床血友病A基因分型和FVIII抑制剂检测。 所有其他临床检测将在当地进行。

数据将在整个研究过程中纵向收集，包括医疗记录、电子健康记录数据、照片和影像数据，以及使用问卷和日记收集的患者报告结局（PROs）。 种族、民族和社会健康决定因素与母体出血和儿童免疫状态均相关，这些数据将被收集。 将对血友病A基因型阳性母亲进行问卷调查，以捕捉出血、其他医疗状况和事件，以及PRO和幸福感测量，包括生活质量（QOL）测量。 工具将从现有问卷中调整（例如，PROMIS-29、ISTH-BAT、临时出血评分、自我BAT、PBAC、PHQ-8、PhenX Toolkit、婴儿喂养）。 血友病A基因型阳性母亲将获得研究日记，以追踪她们自己和孩子（包括孩子的免疫事件，如疾病、感染和免疫接种）的出血、医疗事件、治疗、疗效和其他基本医疗信息（例如，其他药物、其他新诊断）。

血亲参与者将回答问卷、提供医疗记录并采集生物样本。 主要样本类型预计为血液，也可能收集其他样本，如颊拭子。

本研究将进行数据分析、免疫学、凝血、基因组学和其他组学研究，以验证研究假设。 整个研究过程中收集的数据和样本将保存在可共享资源中，以支持未来研究。