Hemofília A Kutatási Program (HARP)

A HARP egy longitudinális megfigyelési, decentralizált és többhelyű (egy hibrid hellyel rendelkező), nemzeti prospektív kohorszvizsgálat a hemofília A-ban. A résztvevőket az orvosuk kezeli, az orvosi döntéshozatalban nincsenek korlátozások.

A hemofília A egy örökletes, X-kromoszómához kötött vérzékenységi zavar, amelyet a véralvadási faktor VIII (FVIII) hiánya okoz. A súlyos hemofília A-t FVIII-szint < 0,01 IU/dL (vagy < 1%) határozza meg. A hemofília A jelentős szövődménye az immunválaszok kialakulása a FVIII-ra, más néven inhibitorok. Terhesség alatt a hemofíliát okozó genotípussal rendelkező anyák magas kockázatot jelentenek a szülés utáni vérzésre (PPH). Úgy gondolják, hogy a genetika, más egészségügyi tényezők és a környezet mind hozzájárulnak az immunválaszokhoz és a vérzési kockázatokhoz. Ez a vizsgálat jobban szeretné megérteni az inhibitorfejlődésben és a születés előtt kezdődő vérzésben szerepet játszó tényezőket.

Annak érdekében, hogy 50 anya-gyermek párt kövessünk, akiknél a gyermek súlyos hemofília A-ban szenved, a terhességtől a legalább első 2 életévig, körülbelül 120 terhes anyát várunk bevonni, akiknek a terhessége súlyos hemofília A kockázatával jár. A biológiai apa, a gyermek első- és másodfokú vérrokonai, valamint más rokonok, akiknek adatai vagy mintái hasznosak lehetnek a tervezett hemofília- és inhibitorgenetikai vizsgálatokhoz, meghívhatók a vizsgálatban való részvételre, és adatokat és mintákat szolgáltathatnak annak érdekében, hogy növeljék a vizsgálat erejét a vérzés és inhibitorok örökletes okainak robusztus vizsgálatához.

A hemofília előfordulási és prevalenciaszámításai alapján, amelyet a Járványügyi Ellenőrzési és Megelőzési Központok végeztek, az Egyesült Államokban évente körülbelül 150 fiú születik súlyos hemofília A-val. Mivel ezeknek a betegeknek egyharmadának nem kellene előzetes családi anamnézisének lennie, a konzervatív becslés az új, súlyos hemofília A-val született csecsemőkre, akik hemofíliával ismert családba születnek, évente 100 fiú lenne. A HARP 1-2 amerikai fix helyszínt nyit meg, a résztvevők többségének a decentralizált vizsgálatban való részvételére számítanak.

A HARP vizsgálati tervezése lehetővé teszi az anyai és újszülött/korai élet minták és adatok gyűjtését a hemofília A fenotípusok és immunológiai fejlődés folyamatos képéhez. A HARP-ban való részvétel időtartama minden egyes anya-gyermek pár esetében a terhesség alatti beiratkozástól a gyermek legalább 2 éves koráig tart. Az anya-gyermek párok akkor fejezik be a vizsgálatot, amikor a gyermek eléri a 50 kumulatív FVIII ED-t inhibitor nélkül, vagy a HARP véget ér, attól függően, hogy melyik következik előbb. A részvétel várható időtartama bármely anya-gyermek pár esetében 2,2 évtől 5 évig terjed, sok résztvevőt várhatóan < 3 évig követnek.

A HARP-ban gyűjtött elsődleges biológiai mintatípus a longitudinális vérvétel. A vérvétel lehetőség szerint klinikai minta vételének időpontjában történik, hogy minimalizálják az eljárások számát mind az anya, mind a gyermek számára. A maradék klinikai vérvétel és biológiai minták felhasználhatók a kutatási minták kiegészítésére, amikor csak lehetséges; ez javítja a kutatáshoz rendelkezésre álló minták szélességét, és segít minimalizálni a vett vér mennyiségét. Más biológiai minták (haj, nyál, bukkális, vizelet, széklet, méhnyak, hüvely, bőrflóra, chorionburok, magzatvíz, köldökzsinórvér, köldökzsinór, méhlepény szövet) gyűjthetők kutatás céljából. Azok a minták, amelyeket bármilyen invazív orvosi eljárással szoktak gyűjteni a vérvételen kívül (pl. méhnyak mintavétel, magzatvíz), csak akkor gyűjtődnek, amikor egyébként klinikailag indokolt gyűjtési eljárás történik.

Az anyai vérvétel a beiratkozásnál és a terhesség alatti meghatározott időpontokban, a szülés kórházi felvétele alatt, valamint a 6+ héttel a szülés utáni (nem terhes alapérték) utolsó minta vételéig történik. Ha a hemofília A genotípus-pozitív anya hemofília kezelést kap, a mintavétel lehetőség szerint a kezelés monitorozásával egy időben történik. A szülés időpontjában köldökzsinórvér és méhlepény szövet mintákat vesznek.

A gyermek résztvevők számára egy extra kutatási mintát gyűjtenek a szabványos újszülött szűrés során, és újszülött kutatási vérvételt kérnek az élet első napjaiban, ha az nem rendelkezésre áll klinikai célokra. A vizsgálati vérvételi séma úgy van tervezve, hogy biztosítson legalább két pre-FVIII expozíciós vérvételt minden csecsemő számára, függetlenül az első FVIII ED időpontjától. Ezt követően a gyermekkori vérvétel idő- és eseményalapú mintavételi protokollt követ a vizsgálat időtartama alatt. Röviden, egy-két kutatási vérvétel gyűjtődik a meghatározott ED-k körül. Ha 3 hónapig nem gyűjtöttek kutatási vérvételt, kutatási vérvételt kérnek. Ez az időalapú séma lehetővé teszi, hogy a mintavétel legalább kétszer évente egybeessen más korai élet immunológiai eseményekkel. Két további vérvétel a celluláris immunológiai vizsgálatok lehetővé tételére az ED 20 és 50 között, vagy a 18 és 24 hónapos kor között gyűjtődik, attól függően, hogy melyik következik előbb. Ha a laboratórium jelentése szerint a gyermek első klinikai FVIII inhibitor teszt eredménye pozitív, mintát kérnek, hogy 2-6 héten belül az inhibitor-pozitív vérvétel után meghúzzák a megerősítő teszteléshez. A HARP követni fogja az NIH irányelveit, hogy a teljes gyermekkori vérvételi mennyiséget a súly- és időalapú ajánlott maximális mennyiségekre korlátozza (lásd a protokoll 12.2. függelékét). A HARP továbbá követni fogja az Európai Unió irányelveit, hogy a kutatás céljából vett napi vérvételi mennyiségeket az újszülöttkorszakban korlátozza (lásd a protokoll 12.2. függelékét).

Az anyai résztvevőknek klinikai genotípust küldenek a HARP Központi Laboratóriumba a vizsgálat elején, ha a klinikai genotípus még nincs megállapítva. Minden gyermek résztvevő klinikai hemofília A genotipizálást és FVIII inhibitor tesztelést végez a HARP Központi Laboratóriumán keresztül. Minden más klinikai teszt helyben történik.

Az adatokat longitudinálisan gyűjtik a vizsgálat során, beleértve az orvosi nyilvántartásokat, elektronikus egészségügyi rekord adatokat, fényképeket és képalkotási adatokat, valamint a beteg által jelentett eredményeket (PRO-k) kérdőívek és naplók segítségével. A faji, etnikai és az egészség szociális meghatározói szerepet játszanak mind az anyai vérzésben, mind a gyermekkori immunállapotban, és ezeket az adatokat gyűjtik. Kérdőíveket adminisztrálnak a hemofília A genotípus-pozitív anyának a vérzés, más orvosi állapotok és események, valamint a PRO és jól-lét mérések, beleértve az életminőség méréseit. Az eszközöket meglévő kérdőívekből adaptálják (pl. PROMIS-29, ISTH-BAT, időközi vérzési pontszám, ön-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, csecsemőtáplálás). A hemofília A genotípus-pozitív anyáknak vizsgálati naplót biztosítanak a vérzés, orvosi események, kezelések, hatékonyság és más alapvető orvosi információk (pl. egyéb gyógyszerek, egyéb új diagnózisok) nyomon követésére önmaguk és gyermekük számára, beleértve az immunológiai eseményeket, mint a betegségek, fertőzések és immunizációk a gyermek számára.

A vérrokon résztvevők kérdőíveket töltenek ki, orvosi nyilvántartásokat engednek ki, és biológiai mintákat gyűjtenek. Az elsődleges mintatípus várhatóan vér, más minták, mint például orrcsík, szintén gyűjthetők.

A vizsgálat adatelemzéseket, immunológiai, véralvadási, genomikai és egyéb -omikai kutatásokat végez a vizsgálati hipotézisek vizsgálatára. A vizsgálat során gyűjtött adatokat és mintákat megosztható erőforrásban mentik, hogy támogassák a jövőbeli kutatásokat.