Hemofilie A Onderzoeksprogramma (HARP)

HARP is een longitudinal observationeel, gedecentraliseerd en multisite (met één hybride site), nationaal prospectief cohortonderzoek bij hemofilie A. Deelnemers worden behandeld door hun zorgverleners, zonder beperkingen in medische besluitvorming.

Hemofilie A is een erfelijke X-gebonden bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). Ernstige hemofilie A wordt gedefinieerd door een FVIII-niveau < 0,01 IE/dL (of < 1%). Een belangrijke complicatie van hemofilie A is de ontwikkeling van immuunresponsen op FVIII, ook wel remmers genoemd. Tijdens de zwangerschap lopen moeders met een hemofilie-veroorzakend genotype een hoog risico op postpartum bloedingen (PPH). Genetica, andere gezondheidsfactoren en omgeving worden allemaal verondersteld bij te dragen aan immuunresponsen en bloedingsrisico's. Deze studie tracht factoren die betrokken zijn bij remmerontwikkeling en bloedingen vanaf voor de geboorte beter te begrijpen.

Om het doel te bereiken om 50 moeder-kindparen met een kind met ernstige hemofilie A te volgen van de zwangerschap tot minstens de eerste 2 levensjaren, verwachten we ongeveer 120 zwangere moeders met een zwangerschap met risico op ernstige hemofilie A in te schrijven. De biologische vader, eerst- en tweedegraads bloedverwanten van het kind, en andere familieleden van wie gegevens of monsters informatief kunnen zijn voor de geplande genetische studies van hemofilie en remmers, kunnen worden uitgenodigd deel te nemen aan de studie en gegevens en monsters te verstrekken om de kracht van de studie te vergroten om de erfelijke oorzaken van bloedingen en remmers robuust te onderzoeken.

Op basis van incidentie- en prevalentieberekeningen van hemofilie door de Centers for Disease Control and Prevention, worden jaarlijks ongeveer 150 mannen geboren met ernstige hemofilie A in de Verenigde Staten. Omdat een derde van deze patiënten geen eerdere familiegeschiedenis zou moeten hebben, is een conservatieve schatting voor nieuwe baby's met ernstige hemofilie A geboren in een familie met bekende hemofilie 100 mannen per jaar. HARP zal 1-2 Amerikaanse vaste locaties openen, waarbij de meeste deelnemers naar verwachting zullen deelnemen aan de gedecentraliseerde studie.

Het HARP-studieontwerp zal maternale en neonatale/vroege levensmonster- en gegevensverzameling mogelijk maken voor een continu beeld van hemofilie A-fenotypen en immunologische ontwikkeling. De duur van deelname aan HARP voor elk moeder-kindpaar zal zijn vanaf inschrijving tijdens de zwangerschap tot het kind minstens 2 jaar oud is. Moeder-kindparen voltooien de studie wanneer het kind 50 cumulatieve FVIII ED's bereikt zonder remmer of HARP eindigt, wat het eerste komt. De verwachte duur van deelname voor één moeder-kindpaar zal variëren van 2,2 jaar tot 5 jaar, waarbij veel deelnemers naar verwachting < 3 jaar worden gevolgd.

Het primaire biologische monstertype dat in HARP wordt verzameld, is longitudinale bloedmonsters. Bloedmonsters worden indien mogelijk verzameld op het moment van een klinisch monster om het aantal procedures voor zowel moeder als kind te minimaliseren. Overgebleven klinische bloedmonsters en biologische specimens worden indien mogelijk gebruikt om onderzoeksmonsters aan te vullen; dit zal de breedte van beschikbare monsters voor onderzoek verbeteren en helpen om de afgenomen bloedvolumes te minimaliseren. Andere bronnen van biologische monsters (haar, speeksel, wangslijmvlies, urine, ontlasting, baarmoederhals, vagina, huidflora, chorionvlokken, vruchtwater, navelstrengbloed, navelstreng, placentair weefsel) kunnen voor onderzoek worden verzameld. Monsters die normaal worden verzameld door een invasieve medische procedure anders dan bloedafname (bijv. baarmoederhalsmonsters, vruchtwater) worden alleen verzameld op het moment van een anderszins klinisch geïndiceerde verzamelprocedure.

Maternale bloedmonsters worden verkregen bij inschrijving en op gespecificeerde tijden tijdens de zwangerschap, tijdens de ziekenhuisopname voor de bevalling, en totdat de laatste monster 6+ weken postpartum (niet-zwangere baseline) wordt afgenomen. Als de hemofilie A-genotype-positieve moeder behandeling voor hemofilie krijgt, worden monsters indien mogelijk getimed met behandelingsmonitoring. Op het moment van de bevalling worden navelstrengbloed en placentaire weefsels bemonsterd.

Voor de pediatrische deelnemers wordt een extra onderzoeksmonster verzameld tijdens standaard pasgeborenen screening, en een neonataal onderzoeksbloedafname wordt in de eerste levensdagen aangevraagd als er geen voor klinische doeleinden is besteld. Het studiebloedafnameschema is ontworpen om minimaal twee pre-FVIII-blootstellingsbloedmonsters voor alle zuigelingen te garanderen, ongeacht de timing van de eerste FVIII ED. Daarna volgt pediatrische bloedafname een tijd- en gebeurtenisgebaseerd bemonsteringsprotocol voor de duur van de studie. Kortom, één tot twee onderzoeksbloedmonsters worden verzameld rond gespecificeerde ED's. Als er gedurende 3 maanden geen onderzoeksbloedmonster is verzameld, wordt een onderzoeksbloedafname aangevraagd. Dit tijdsgebaseerde schema laat bemonstering minstens twee keer per jaar samenvallen met andere vroege levensimmunologische gebeurtenissen. Twee extra bloedmonsters om cellulaire immunologiestudies mogelijk te maken, worden verzameld tussen ED 20 en 50 of tussen leeftijden 18 en 24 maanden, wat het eerste komt. Als door het laboratorium wordt gerapporteerd dat het kind een positieve eerste klinische FVIII-remmertest heeft, wordt een monster aangevraagd om binnen 2-6 weken na de remmer-positieve bloedafname te worden afgenomen voor bevestigingstesten. HARP volgt NIH-richtlijnen om de totale pediatrische bloedvolumes die worden afgenomen te beperken tot de op gewicht en tijd gebaseerde aanbevolen maximale volumes (zie Bijlage 12.2 van het protocol). HARP volgt bovendien Europese Unie-richtlijnen om dagelijkse bloedvolumes die voor onderzoek in de neonatale periode worden afgenomen te beperken (zie Bijlage 12.2 van het protocol).

Maternale deelnemers hebben een klinisch genotype dat aan het begin van de studie naar het HARP Centraal Laboratorium wordt gestuurd als een klinisch genotype nog niet is vastgesteld. Alle pediatrische deelnemers krijgen klinische hemofilie A-genotypering en FVIII-remmertesten uitgevoerd via het HARP Centraal Laboratorium. Alle andere klinische tests worden lokaal uitgevoerd.

Gegevens worden longitudinal verzameld gedurende de studie, inclusief medische dossiers, elektronische gezondheidsdossiers, foto's en beeldvormingsgegevens, en door patiënten gerapporteerde uitkomsten (PRO's) met behulp van vragenlijsten en dagboeken. Ras, etniciteit en sociale determinanten van gezondheid zijn betrokken bij zowel maternale bloedingen als kinderlijke immuunstatus, en deze gegevens worden verzameld. Vragenlijsten worden afgenomen bij de hemofilie A-genotype-positieve moeder om bloedingen, andere medische aandoeningen en gebeurtenissen, en PRO- en welzijnsmetingen inclusief QOL-metingen vast te leggen. Hulpmiddelen worden aangepast van bestaande vragenlijsten (bijv. PROMIS-29, ISTH-BAT, interim bloedscores, zelf-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, zuigelingenvoeding). Hemofilie A-genotype-positieve moeders krijgen een studiedagboek om bloedingen, medische gebeurtenissen, behandelingen, effectiviteit en andere basis medische informatie (bijv. andere medicatie, andere nieuwe diagnoses) voor zichzelf en hun kind bij te houden, inclusief immunologische gebeurtenissen zoals ziekten, infecties en vaccinaties voor het kind.

Bloedverwante deelnemers beantwoorden vragenlijsten, geven medische dossiers vrij en laten biologische monsters verzamelen. Het primaire monstertype wordt verwacht bloed te zijn, andere monsters zoals wangswabs kunnen ook worden verzameld.

De studie voert data-analyses, immunologisch, stollings-, genomics- en ander -omics onderzoek uit om de studiehypothesen te onderzoeken. Gegevens en monsters verzameld gedurende de studie worden opgeslagen in een deelbare bron om toekomstig onderzoek te ondersteunen.